Właściwości farmakodynamiczne
Bendamustyna

Właściwości farmakodynamiczne bendamustyny

Bendamustyna chlorowodorek jest lekiem przeciwnowotworowym z grupy cytostatyków alkilujących, oznaczonym kodem ATC L01AA09. Charakteryzuje się wyjątkowymi właściwościami farmakodynamicznymi, które wyróżniają go spośród innych leków przeciwnowotworowych tej grupy.¹²

Mechanizm działania bendamustyny

Działanie przeciwnowotworowe i cytobójcze bendamustyny wynika przede wszystkim z tworzenia wiązań krzyżowych w pojedynczej i podwójnej nici DNA w procesie alkilacji. W rezultacie dochodzi do zaburzenia czynności macierzy DNA, syntezy i naprawy DNA.³⁴ Ten mechanizm prowadzi do zakłócenia procesów komórkowych niezbędnych do podziału i wzrostu komórek nowotworowych.

Badania przedkliniczne

Badania in vitro

Skuteczność przeciwnowotworową bendamustyny chlorowodorku udowodniono w szeregu badań in vitro przeprowadzonych z wykorzystaniem różnych linii ludzkich komórek nowotworowych. Obejmowały one komórki raka piersi, niedrobnokomórkowego i drobnokomórkowego raka płuc, raka jajnika oraz różnych typów białaczek.⁵⁶

Badania in vivo

Ponadto, skuteczność bendamustyny wykazano w badaniach in vivo na różnych doświadczalnych modelach nowotworowych z guzami pochodzenia mysiego, szczurzego i ludzkiego. Badania te obejmowały modele czerniaka, raka piersi, mięsaka, chłoniaka, białaczki oraz drobnokomórkowego raka płuc.⁷⁸

Unikalny profil farmakodynamiczny i oporność krzyżowa

W badaniach na liniach ludzkich komórek nowotworowych bendamustyna charakteryzowała się działaniem odmiennym od działania innych leków alkilujących. Co istotne, nie stwierdzono oporności krzyżowej lub stwierdzono jedynie niewielką oporność krzyżową na ten związek w ludzkich liniach komórek nowotworowych wykazujących różne mechanizmy oporności.⁹¹⁰

Brak pełnej oporności krzyżowej przypisuje się co najmniej częściowo względnie długotrwałej interakcji bendamustyny z DNA.¹¹¹² Ponadto, w badaniach klinicznych wykazano, że nie istnieje pełna oporność krzyżowa pomiędzy bendamustyną a antracyklinami, związkami alkilującymi lub rytuksymabem.¹³¹⁴ Należy jednak zaznaczyć, że liczba pacjentów ocenianych w tych badaniach była niewielka.

Skuteczność kliniczna w różnych wskazaniach

Przewlekła białaczka limfocytowa (PBL)

Wskazanie do zastosowania bendamustyny w przewlekłej białaczce limfocytowej oparte jest na wynikach jednego badania otwartego, porównującego bendamustynę z chlorambucylem.¹⁵¹⁶ W prospektywnym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu uczestniczyło 319 wcześniej nieleczonych pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową w stadium B lub C według klasyfikacji Bineta.¹⁷¹⁸

Schemat leczenia obejmował:¹⁹²⁰

• Bendamustynę (BEN) w dawce 100 mg/m² pc. dożylnie w dniach 1. i 2.
• Chlorambucyl (CLB) w dawce 0,8 mg/kg mc. w dniach 1. i 15.

²¹²²

Wyniki badania wykazały istotnie dłuższą medianę czasu przeżycia do progresji choroby u pacjentów leczonych bendamustyną w porównaniu do pacjentów leczonych chlorambucylem (21,5 vs 8,3 miesięcy, p<0,0001 podczas ostatniej obserwacji).<sup data-drug="Bendamustine Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Mediana czasu przeżycia do progresji choroby była istotnie dłuższa u chorych leczonych bendamustyną w porównaniu do chorych leczonych chlorambucylem (21,5 vs 8,3 miesięcy, p23<sup data-drug="Bendamustine Eugia" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Mediana czasu przeżycia do progresji choroby była istotnie dłuższa u pacjentów leczonych BEN w porównaniu do pacjentów leczonych CLB (21,5 w porównaniu do 8,3 miesiąca, p 24 Przeżycie całkowite nie różniło się statystycznie (nie osiągnięto mediany).²⁵

Mediana czasu trwania remisji wyniosła 19 miesięcy po stosowaniu bendamustyny i 6 miesięcy po leczeniu chlorambucylem (p<0,0001).<sup data-drug="Bendamustine Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Mediana czasu trwania remisji wyniosła 19 miesięcy po stosowaniu BEN i 6 miesięcy po leczeniu CLB (p26<sup data-drug="Bendamustine Eugia" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Mediana czasu trwania remisji wyniosła 19 miesięcy po stosowaniu BEN i 6 miesięcy po leczeniu CLB (p 27 W ocenie bezpieczeństwa w obu grupach terapeutycznych nie stwierdzono jakichkolwiek działań niepożądanych niespodziewanych pod względem charakterystyki i częstości występowania.²⁸ Redukcję dawki w grupie BEN dokonano u 34% pacjentów, a leczenie przerwano u 3,9% pacjentów z powodu reakcji nadwrażliwości.²⁹³⁰

Chłoniaki nieziarnicze o powolnym przebiegu

Wskazanie do stosowania bendamustyny w leczeniu chłoniaków nieziarniczych o powolnym przebiegu oparte jest na wynikach dwóch niekontrolowanych badań fazy II.³¹³²

Pierwsze badanie kluczowe

W prospektywnym, wieloośrodkowym, otwartym badaniu bendamustynę stosowano w monoterapii u 100 pacjentów z chłoniakami nieziarniczymi B-komórkowymi o powolnym przebiegu, z opornością na rytuksymab stosowany w monoterapii lub w ramach terapii skojarzonej.³³³⁴

Charakterystyka pacjentów:

• Mediana liczby wcześniejszych linii chemioterapii lub terapii biologicznej wynosiła trzy
• Mediana kursów wcześniejszych terapii z rytuksymabem wynosiła dwa
• Po uprzednim leczeniu u pacjentów stwierdzono brak odpowiedzi na rytuksymab lub progresję nowotworu w ciągu 6 miesięcy od zakończenia leczenia

³⁵³⁶

Schemat leczenia: bendamustyna podawana dożylnie w dawce 120 mg/m² pc. w dniach 1. i 2. w schemacie planowanym na co najmniej 6 cykli. Czas leczenia zależał od odpowiedzi (zaplanowano 6 cykli).³⁷³⁸

Wyniki leczenia:

• Całkowity odsetek odpowiedzi wynosił 75%, w tym 17% odpowiedzi całkowitych i 58% – częściowych
• Mediana czasu trwania remisji wynosiła 40 tygodni

³⁹⁴⁰

Tolerancja dawki i schematu leczenia bendamustyną była na ogół dobra.⁴¹⁴²

Drugie badanie uzupełniające

Drugie badanie było prospektywnym, wieloośrodkowym, otwartym badaniem z udziałem 77 pacjentów. Populacja badana była bardziej heterogenna i obejmowała chorych na chłoniaki nieziarnicze B-komórkowe o powolnym przebiegu lub po transformacji w postaci bardziej złośliwej, z opornością na rytuksymab podawany w monoterapii lub w ramach terapii skojarzonej.⁴³⁴⁴

Charakterystyka pacjentów:

• Mediana liczby wcześniejszych linii chemioterapii lub terapii biologicznej wynosiła trzy
• Mediana liczby wcześniejszych terapii z rytuksymabem wynosiła dwa
• Po uprzednim leczeniu rytuksymabem u chorych stwierdzono brak odpowiedzi lub progresję nowotworu w ciągu 6 miesięcy lub objawy niepożądane

⁴⁵⁴⁶

Wyniki leczenia:

• Całkowity odsetek odpowiedzi wynosił 76%
• Mediana czasu trwania remisji wynosiła 5 miesięcy (29 [95% CI 22,1, 43,1] tygodni)

⁴⁷⁴⁸

Szpiczak mnogi

Skuteczność bendamustyny w leczeniu szpiczaka mnogiego oceniano w prospektywnym, wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu, w którym uczestniczyło 131 pacjentów z zaawansowaną postacią szpiczaka mnogiego (w stadium II z progresją lub w stadium III wg klasyfikacji Durie-Salmona).⁴⁹⁵⁰

Schemat leczenia obejmował porównanie:⁵¹⁵²

• Bendamustyny w skojarzeniu z prednizonem (BP)
• Melfalanu z prednizonem (MP)

Dawkowanie:⁵³⁵⁴

• Bendamustyna: 150 mg/m² pc. dożylnie w dniach 1. i 2.
• Melfalan: 15 mg/m² pc. dożylnie w 1. dniu
• Oba leki stosowano w skojarzeniu z prednizonem

Czas trwania leczenia zależny był od odpowiedzi klinicznej. Średnio podano 6,8 cykli bendamustyny i 8,7 cykli melfalanu.⁵⁵⁵⁶

Wyniki leczenia:⁵⁷⁵⁸

• Mediana czasu przeżycia bez progresji choroby: 15 [95% CI 12-21] vs. 12 [95% CI 10-14] miesięcy (BP vs. MP, p=0,0566)
• Mediana czasu do niepowodzenia leczenia: 14 miesięcy (BP) vs. 9 miesięcy (MP)
• Czas trwania remisji: 18 miesięcy (BP) vs. 12 miesięcy (MP)

Nie wykazano istotnych różnic dotyczących całkowitego czasu przeżycia (35 miesięcy w grupie BP vs. 33 miesięcy w grupie MP).⁵⁹⁶⁰

Tolerancja leczenia w obu grupach była dobra i zgodna ze znanymi parametrami bezpieczeństwa stosowanych produktów leczniczych, przy znacząco częstszej redukcji dawki w grupie BP.⁶¹⁶²

Podsumowanie właściwości farmakodynamicznych

Bendamustyna chlorowodorek jest alkilującym lekiem przeciwnowotworowym o wyjątkowych właściwościach farmakodynamicznych. Jego działanie opiera się na tworzeniu wiązań krzyżowych w DNA, co prowadzi do zaburzenia funkcji macierzy, syntezy i naprawy DNA. Substancja wykazuje skuteczność w różnych typach nowotworów, co potwierdzono w badaniach in vitro i in vivo. Istotną cechą bendamustyny jest brak pełnej oporności krzyżowej z innymi lekami alkilującymi, antracyklinami i rytuksymabem, co wiąże się z jej długotrwałą interakcją z DNA.⁶³⁶⁴

Bendamustyna wykazuje kliniczną skuteczność w leczeniu przewlekłej białaczki limfocytowej, chłoniaków nieziarniczych o powolnym przebiegu opornych na rytuksymab oraz szpiczaka mnogiego. W poszczególnych wskazaniach obserwowano istotne wydłużenie czasu do progresji choroby oraz czasu trwania remisji w porównaniu do standardowych terapii, przy akceptowalnym profilu bezpieczeństwa.⁶⁵<sup data-drug="Bendamustine Eugia" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Mediana czasu przeżycia do progresji choroby była istotnie dłuższa u pacjentów leczonych BEN w porównaniu do pacjentów leczonych CLB (21,5 w porównaniu do 8,3 miesiąca, p 66