Właściwości farmakokinetyczne
Bendamustyna

Właściwości farmakokinetyczne bendamustyny

Farmakokinetyka bendamustyny została dokładnie przebadana w kontekście jej dystrybucji, metabolizmu i eliminacji z organizmu. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące poszczególnych aspektów farmakokinetycznych tej substancji leczniczej, istotne dla lekarzy stosujących bendamustynę w praktyce klinicznej.¹

Dystrybucja w organizmie

Okres półtrwania bendamustyny w fazie eliminacji (t1/2β) po 30-minutowym wlewie dożylnym dawki 120 mg/m² powierzchni ciała, oceniany u 12 osób, wynosił 28,2 minuty. Po podaniu 30-minutowego wlewu dożylnego, centralna objętość dystrybucji wynosiła 19,3 l. W warunkach stanu równowagi stężenia po podaniu wstrzyknięcia dożylnego w bolusie objętość dystrybucji wynosiła 15,8-20,5 l.²

Szczególnie istotny jest wysoki stopień wiązania z białkami osocza – ponad 95% podanej substancji występuje w postaci związanej z białkami osocza, przede wszystkim z albuminami. Ten wysoki stopień wiązania ma znaczenie dla dystrybucji leku w organizmie.³

Metabolizm bendamustyny

Bendamustyna podlega złożonym procesom metabolicznym w organizmie. Głównym mechanizmem eliminacji bendamustyny jest hydroliza do monohydroksy- i dihydroksybendamustyny. Te produkty hydrolizy stanowią pierwszy etap biotransformacji substancji.⁴

Inną ważną drogą przemian metabolicznych jest powstawanie N-desmetylobendamustyny i gamma-hydroksybendamustyny, które są wynikiem metabolizmu wątrobowego z udziałem izoenzymu 1A2 cytochromu P450 (CYP). Trzecią istotną drogą metabolizmu bendamustyny jest sprzęganie z glutationem.⁵

W badaniach in vitro wykazano, że bendamustyna nie hamuje aktywności izoenzymów cytochromu P450, w tym: CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 i CYP 3A4. Jest to istotna informacja w kontekście potencjalnych interakcji lekowych.⁶

Eliminacja z organizmu

Średni całkowity klirens bendamustyny po podaniu 12 osobom dawki 120 mg/m² powierzchni ciała w 30-minutowym wlewie dożylnym wynosił 639,4 ml/minutę. Eliminacja bendamustyny i jej metabolitów przebiega dwiema głównymi drogami: nerkową i wątrobową.⁷

Z moczem w ciągu 24 godzin wydalane jest około 20% podanej dawki. Metabolity uporządkowano następująco według ilości wydalanych z moczem: ^{bendamustyna > dihydroksybendamustyna > utleniony metabolit > N-desmetylobendamustyna.”>8}

• monohydroksybendamustyna
• bendamustyna
• dihydroksybendamustyna
• utleniony metabolit
• N-desmetylobendamustyna

^{bendamustyna > dihydroksybendmaustyna > metabolit po utleniania > N-demetylobendamustyna.”>9}

Eliminacji z żółcią podlegają przede wszystkim spolaryzowane (polarne) metabolity bendamustyny.¹⁰

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

U pacjentów z 30-70% zajęciem wątroby przez proces nowotworowy i z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy < 1,2 mg/dl) nie obserwowano zmian parametrów farmakokinetycznych leku. Nie stwierdzono istotnych różnic w wartościach parametrów farmakokinetycznych Cmax, tmax, AUC, t1/2β, objętości dystrybucji i klirensu w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby i nerek.<sup data-drug="Bendamustine Glenmark" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z 30-70% zajęciem wątroby przez proces nowotworowy i z łagodną niewydolnością wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy 11

Warto jednak zauważyć, że AUC oraz całkowity klirens bendamustyny wykazują odwrotną zależność ze stężeniem bilirubiny w surowicy, co może mieć znaczenie kliniczne u pacjentów z bardziej nasiloną niewydolnością wątroby.¹²

Wpływ zaburzeń czynności nerek

U pacjentów z klirensem kreatyniny > 10 ml/min, w tym pacjentów dializowanych, nie obserwowano istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych takich jak: Cmax, tmax, AUC, t1/2β, objętość dystrybucji i klirens w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i nerek.^{10 ml/min, w tym pacjentów dializowanych, nie obserwowano istotnych różnic Cmax, tmax, AUC, t1/2ß, objętości dystrybucji i klirensu w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i nerek.”>13}

Wpływ wieku na farmakokinetykę

W badaniach farmakokinetycznych brali udział pacjenci w wieku do 84 lat. Istotnym klinicznie wnioskiem jest fakt, że podeszły wiek nie wpływa na parametry farmakokinetyczne bendamustyny, co może mieć znaczenie przy stosowaniu tego leku u starszych pacjentów.¹⁴

Parametry farmakokinetyczne bendamustyny – zestawienie

¹⁵

Główne szlaki metaboliczne

Bendamustyna podlega wielokierunkowym przemianom w organizmie, a jej metabolizm można podzielić na trzy główne szlaki:¹⁶

1. Hydroliza – prowadząca do powstania monohydroksy- i dihydroksybendamustyny
2. Metabolizm wątrobowy – z udziałem izoenzymu CYP1A2, prowadzący do powstania N-desmetylobendamustyny i gamma-hydroksybendamustyny
3. Sprzęganie z glutationem – stanowiące ważną drogę metabolizmu umożliwiającą eliminację substancji

¹⁷

Drogi eliminacji metabolitów

Metabolity bendamustyny są wydalane zarówno przez nerki, jak i z żółcią. W przypadku wydalania nerkowego, metabolity występują w kolejności od najwyższego do najniższego stężenia: monohydroksybendamustyna, bendamustyna, dihydroksybendamustyna, utleniony metabolit, N-desmetylobendamustyna. Natomiast z żółcią wydalane są głównie spolaryzowane (polarne) metabolity bendamustyny. ^{bendamustyna > dihydroksybendamustyna > utleniony metabolit > N-desmetylobendamustyna. Eliminacji z żółcią podlegają przede wszystkim spolaryzowane metabolity.”>18}

Znaczenie kliniczne parametrów farmakokinetycznych

Znajomość parametrów farmakokinetycznych bendamustyny ma istotne znaczenie kliniczne, szczególnie w kontekście stosowania leku u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i nerek. Wykazano, że łagodne zaburzenia czynności wątroby (stężenie bilirubiny 10 ml/min, w tym u pacjentów dializowanych) nie wpływają znacząco na farmakokinetykę bendamustyny.<sup data-drug="Bendamustine Zentiva" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie obserwowano zmian parametrów farmakokinetycznych leku u pacjentów z 30-70% zajęciem wątroby przez proces nowotworowy i z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy 19 ^{10 ml/min, w tym pacjentów dializowanych, nie obserwowano istotnych różnic Cmax, tmax, AUC, t1/2ß, objętości dystrybucji i klirensu w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i nerek.”>20}

Warto jednak zwrócić uwagę na odwrotną zależność między stężeniem bilirubiny w surowicy a AUC i całkowitym klirensem bendamustyny, co może sugerować konieczność modyfikacji dawki u pacjentów z bardziej nasilonymi zaburzeniami czynności wątroby.²¹

Istotnym aspektem jest również brak wpływu podeszłego wieku na farmakokinetykę bendamustyny, co pozwala na stosowanie standardowych dawek leku u pacjentów w wieku podeszłym, bez konieczności modyfikacji ze względu na wiek.²²