Interakcje
Atazanawir

Interakcje substancji atazanawir z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Atazanawir jest substancją aktywną metabolizowaną głównie w wątrobie przy udziale izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450. Jednocześnie atazanawir wykazuje właściwości inhibitora tego enzymu, co ma kluczowe znaczenie w kontekście jego interakcji z innymi lekami. Należy pamiętać, że profil interakcji metabolicznych atazanawiru może znacząco różnić się w zależności od tego, czy jest on stosowany w terapii wzmocnionej rytonawirem, który jest silniejszym inhibitorem CYP3A4 niż sam atazanawir.¹

Interakcje przeciwwskazane

Ze względu na właściwości inhibicyjne atazanawiru w stosunku do CYP3A4, jego jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane z produktami leczniczymi będącymi substratami tego enzymu i charakteryzującymi się wąskim indeksem terapeutycznym. Dotyczy to następujących substancji:²

• kwetiapina
• lurazydon
• alfuzosyna
• astemizol
• terfenadyna
• cyzapryd
• pimozyd
• chinidyna
• beprydyl
• triazolam
• midazolam (podawany doustnie)
• lomitapid
• alkaloidy ergotaminowe (szczególnie ergotamina i dihydroergotamina)

³

Przeciwwskazane jest również jednoczesne stosowanie atazanawiru z lekami przeciwwirusowymi stosowanymi w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV), takimi jak:⁴

• grazoprewir (w tym produkty złożone zawierające elbaswir i grazoprewir) – ze względu na znaczące zwiększenie stężenia grazoprewiru w osoczu (AUC ↑958%, Cmax ↑524%, Cmin ↑1064%) i elbaswiru (AUC ↑376%, Cmax ↑315%, Cmin ↑545%), co wiąże się z podwyższonym ryzykiem zwiększenia aktywności AlAT
• glekaprewir i pibrentaswir – z powodu możliwości wzrostu ryzyka zwiększenia aktywności AlAT wynikającego ze zwiększonych stężeń tych substancji

⁵

Interakcje z benzodiazepinami

Midazolam i triazolam są metabolizowane w znacznym stopniu przez izoenzym CYP3A4. Jednoczesne stosowanie atazanawiru z tymi lekami może prowadzić do istotnego zwiększenia ich stężenia w osoczu. Na podstawie danych dla innych inhibitorów CYP3A4 przewiduje się, że stężenie midazolamu po podaniu doustnym może być znacząco podwyższone. W przypadku pozajelitowego podania midazolamu, dane dotyczące jednoczesnego stosowania z inhibitorami proteazy wskazują na możliwość 3-4-krotnego zwiększenia stężenia midazolamu w osoczu.⁶

W związku z tym:

• Jednoczesne stosowanie atazanawiru z triazolamem lub doustną postacią midazolamu jest przeciwwskazane
• Stosowanie midazolamu pozajelitowo razem z atazanawirem wymaga szczególnej ostrożności i powinno być prowadzone wyłącznie w warunkach umożliwiających ścisłą kontrolę kliniczną (oddział intensywnej opieki medycznej lub podobne) oraz odpowiednie postępowanie lecznicze w przypadku wystąpienia depresji oddechowej i/lub przedłużonej sedacji
• Należy rozważyć modyfikację dawkowania midazolamu, zwłaszcza przy stosowaniu więcej niż jednej dawki tego leku

⁷

Interakcje atazanawiru stosowanego bez rytonawiru

W przypadku konieczności wycofania rytonawiru z zalecanego schematu leczenia wzmocnionym atazanawirem (co jest możliwe tylko w ściśle określonych warunkach), należy zwrócić szczególną uwagę na możliwe zmiany w profilu interakcji lekowych atazanawiru. Najważniejsze zalecenia dotyczące takich sytuacji obejmują:⁸

• Nie zaleca się jednoczesnego podawania z:
  • tenofowirem
  • karbamazepiną
  • fenytoiną
  • fenobarbitalem
  • inhibitorami pompy protonowej
  • buprenorfiną
• Modyfikacje dla famotydyny:
  • Atazanawir bez rytonawiru należy podawać albo 2 godziny po famotydynie, albo 12 godzin przed jej podaniem
  • Pojedyncza dawka famotydyny nie powinna przekraczać 20 mg, a całkowita dobowa dawka nie powinna być większa niż 40 mg
• Zmienione interakcje z innymi lekami:
  • Jednoczesne stosowanie z apiksabanem, dabigatranem lub rywaroksabanem może wpływać na stężenia tych leków
  • Worykonazol podawany razem z atazanawirem bez rytonawiru może wpływać na stężenie atazanawiru
  • Flutykazon stosowany jednocześnie z atazanawirem bez rytonawiru może powodować zwiększenie stężenia flutykazonu w porównaniu z monoterapią
• Doustna antykoncepcja stosowana z atazanawirem bez rytonawiru powinna zawierać nie więcej niż 30 μg etynyloestradiolu
• Modyfikacja dawki lamotryginy nie jest konieczna

⁹

Interakcje z lekami przeciwwirusowymi stosowanymi w HCV

Atazanawir wchodzi w znaczące interakcje z lekami stosowanymi w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV). Szczególnie istotne są interakcje z:

• Grazoprewirem i elbaswirem – atazanawir (podawany z rytonawirem) zwiększa stężenie grazoprewiru (AUC ↑958%, Cmax ↑524%, Cmin ↑1064%) i elbaswiru (AUC ↑376%, Cmax ↑315%, Cmin ↑545%), co może prowadzić do podwyższonego ryzyka zwiększenia aktywności AlAT
• Sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem – atazanawir z rytonawirem zwiększa stężenie sofosbuwiru (AUC ↑40%, Cmax ↑29%), welpataswiru (AUC ↑93%, Cmax ↑29%) i szczególnie znacząco woksylaprewiru (AUC ↑331%, Cmax ↑342%)

¹⁰

Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego podawania atazanawiru z:

• Grazoprewirem i elbaswirem (przeciwwskazane)
• Produktami zawierającymi woksylaprewir

¹¹

Interakcje substancji atazanawir z alkoholem

W dostępnych charakterystykach produktów leczniczych zawierających atazanawir nie przedstawiono szczegółowych danych dotyczących bezpośrednich interakcji tej substancji z alkoholem etylowym. W przeciwieństwie do niektórych innych leków przeciwwirusowych, nie zgłaszano bezpośrednich reakcji typu disulfiramowego po spożyciu alkoholu w trakcie terapii atazanawirem.

Należy jednak zachować ostrożność ze względu na następujące czynniki:

• Alkohol, podobnie jak atazanawir, jest metabolizowany w wątrobie, co może przyczyniać się do zwiększonego obciążenia tego narządu
• Przyjmowanie alkoholu może nasilać niektóre działania niepożądane atazanawiru, takie jak objawy ze strony przewodu pokarmowego
• Alkohol może potencjalnie wpływać na działanie układu immunologicznego, co jest niekorzystne u pacjentów z infekcją HIV
• Regularne spożywanie alkoholu może wpływać na przestrzeganie zaleceń dotyczących przyjmowania leków, co jest szczególnie istotne w terapii przeciwwirusowej

Mimo braku udokumentowanych bezpośrednich interakcji farmakologicznych, zaleca się ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu alkoholu i atazanawiru, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Tabela interakcji atazanawiru z innymi substancjami

Mechanizmy interakcji

Najważniejsze mechanizmy odpowiedzialne za interakcje atazanawiru z innymi lekami:

• Inhibicja CYP3A4 – atazanawir hamuje aktywność enzymu CYP3A4, co prowadzi do zwiększenia stężeń leków metabolizowanych przez ten enzym
• Hamowanie OATP1B – hamowanie transportera polipeptydowego transportującego aniony organiczne przez atazanawir (szczególnie w połączeniu z rytonawirem) może prowadzić do zwiększenia stężeń substratów tego transportera (np. woksylaprewir)
• Hamowanie P-gp – atazanawir hamuje aktywność glikoproteiny P, co wpływa na dystrybucję i eliminację leków będących substratami tego transportera
• Kompetencja o wiązanie z białkami osocza – atazanawir w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, co może prowadzić do interakcji z innymi lekami o wysokim stopniu wiązania z białkami

Interakcje w populacjach szczególnych

Należy pamiętać, że większość badań interakcji przeprowadzono u zdrowych dorosłych ochotników. Brak jest szczegółowych danych dotyczących interakcji lekowych atazanawiru u dzieci i młodzieży.¹²

Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania atazanawiru u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, gdyż może to wpływać na metabolizm zarówno atazanawiru, jak i leków jednocześnie stosowanych, potencjalnie nasilając ryzyko występowania interakcji.