Właściwości farmakokinetyczne
Atazanawir

Właściwości farmakokinetyczne atazanawiru

Atazanawir charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który został szczegółowo zbadany zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów zakażonych wirusem HIV. Porównanie tych grup wykazało znaczące różnice w parametrach farmakokinetycznych. Istotnym aspektem jest to, że farmakokinetyka atazanawiru ma charakter nieliniowy, co wpływa na jego zachowanie w organizmie przy różnych dawkach.¹²

Wchłanianie

Proces wchłaniania atazanawiru charakteryzuje się następującymi parametrami: po wielokrotnym podawaniu atazanawiru w dawce 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę i posiłkiem u pacjentów zakażonych HIV (n=33), średnia geometryczna (CV%) Cmax atazanawiru wynosi 4466 (42%) ng/ml. Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) wynosi około 2,5 godziny. Średnie geometryczne (CV%) dla minimalnego stężenia (Cmin) i pola pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC) atazanawiru osiągają wartości odpowiednio 654 (76%) ng/ml i 44185 (51%) ng•h/ml.³⁴

W przypadku stosowania atazanawiru bez rytonawiru (400 mg raz na dobę z posiłkiem) u pacjentów zakażonych HIV (n=13), obserwuje się niższe wartości parametrów farmakokinetycznych. Średnia geometryczna (CV%) Cmax wynosi 2298 (71) ng/ml, a czas do uzyskania Cmax to około 2,0 godziny. Średnie geometryczne (CV%) Cmin i AUC atazanawiru wynoszą odpowiednio 120 (109) ng/ml i 14874 (91) ng•h/ml.⁵⁶

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Pokarm odgrywa istotną rolę w procesie wchłaniania atazanawiru. Jednoczesne podanie atazanawiru (300 mg) i rytonawiru (100 mg) podczas lekkiego posiłku powoduje zwiększenie AUC atazanawiru o 33% oraz zwiększenie Cmax i 24-godzinnego stężenia o 40% w porównaniu do podania na czczo.⁷⁸

Posiłek bogatotłuszczowy nie wpływa na wartość AUC atazanawiru w porównaniu z podaniem na czczo, a Cmax mieści się w granicach 11% wartości obserwowanych na czczo. Jednakże 24-godzinne stężenie po spożyciu posiłku bogatotłuszczowego zwiększa się o około 33% z powodu opóźnionego wchłaniania – mediana Tmax zwiększa się z 2,0 do 5,0 godzin.⁹¹⁰

Podawanie atazanawiru z rytonawirem z lekkim lub bogatotłuszczowym posiłkiem zmniejsza współczynnik zmienności AUC i Cmax o około 25% w porównaniu do podawania na czczo. Dla zwiększenia biodostępności i ograniczenia zmienności parametrów farmakokinetycznych, atazanawir powinien być przyjmowany z pokarmem.¹¹¹²

Dystrybucja

Atazanawir wykazuje wysoki stopień wiązania z białkami osocza. W zakresie stężeń 100-10 000 ng/ml wiąże się w około 86% z białkami ludzkiego osocza. Wiąże się on w podobnym stopniu zarówno z kwaśną alfa-1 glikoproteiną (AAG), jak i z albuminami (odpowiednio 89% i 86%, przy stężeniu 1000 ng/ml).¹³¹⁴

Badania przeprowadzone u pacjentów zakażonych HIV, którym podawano atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę z lekkim posiłkiem przez okres 12 tygodni, wykazały obecność leku w płynie mózgowo-rdzeniowym i nasieniu, co świadczy o jego zdolności do przenikania przez barierę krew-mózg oraz do narządów układu rozrodczego.¹⁵¹⁶

Metabolizm

Metabolizm atazanawiru zachodzi głównie przy udziale izoenzymu CYP3A4 wątrobowego cytochromu P450. Badania przeprowadzone na ludziach oraz in vitro z wykorzystaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazały, że atazanawir jest metabolizowany głównie do utlenionych metabolitów. Metabolity te są następnie wydalane z żółcią, zarówno w postaci wolnej, jak i w formie glukuronidów.¹⁷¹⁸

Dodatkowe szlaki metaboliczne o mniejszym znaczeniu obejmują N-dealkilację i hydrolizę. W osoczu wykryto dwa metabolity atazanawiru o drugorzędnym znaczeniu. Badania in vitro nie wykazały aktywności przeciwwirusowej dla żadnego z tych metabolitów.¹⁹²⁰

Eliminacja

Po podaniu pojedynczej dawki 400 mg atazanawiru znakowanego radioizotopem węgla 14C, 79% całkowitej radioaktywności jest odzyskiwane z kału, a 13% z moczu. Lek w postaci niezmienionej stanowi około 20% podanej dawki w kale i 7% w moczu.²¹²²

Po dwóch tygodniach stosowania dawki 800 mg raz na dobę, średnie wydalanie leku w niezmienionej postaci z moczem wynosi 7%. U osób dorosłych zakażonych HIV (n=33, w badaniach łączonych) średni okres półtrwania w odstępie dawkowania dla atazanawiru w stanie stacjonarnym wynosił 12 godzin po podaniu dawki 300 mg na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę i lekkim posiłkiem.²³²⁴

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U zdrowych osób eliminacja nerkowa niezmienionego atazanawiru wynosi około 7% podanej dawki. Nie są dostępne dane farmakokinetyczne dotyczące atazanawiru stosowanego w skojarzeniu z rytonawirem u pacjentów z niewydolnością nerek.²⁵²⁶

Badanie atazanawiru (bez rytonawiru) przeprowadzone u dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (n=20), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie, z zastosowaniem dawki 400 mg raz na dobę, wykazało, że parametry farmakokinetyczne u pacjentów dializowanych były zmniejszone o 30-50% w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Mechanizm tych zmian nie został w pełni wyjaśniony.²⁷²⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Atazanawir jest metabolizowany i eliminowany głównie przez wątrobę. W badaniu z zastosowaniem pojedynczej dawki 400 mg atazanawiru (bez rytonawiru) u dorosłych pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego (14 pacjentów w klasie B według klasyfikacji Child-Pugh i 2 pacjentów w klasie C), wykazano, że średnia wartość AUC(0-∞) była o 42% większa niż u osób zdrowych. Średni okres półtrwania atazanawiru u osób z zaburzeniami czynności wątroby wynosił 12,1 godziny, w porównaniu do 6,4 godziny u osób zdrowych.²⁹³⁰

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę atazanawiru podawanego w dawce 300 mg z rytonawirem nie był badany. Oczekuje się jednak, że stężenia atazanawiru podawanego z rytonawirem lub bez rytonawiru będą zwiększone u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.³¹³²

Wpływ wieku i płci

Badania farmakokinetyczne atazanawiru przeprowadzone u 59 zdrowych mężczyzn i kobiet (29 młodych osób, 30 osób w wieku podeszłym) nie wykazały istotnych klinicznie różnic w parametrach farmakokinetycznych w zależności od wieku lub płci.³³³⁴

Rasa

Populacyjne badania farmakokinetyczne próbek z badań klinicznych fazy II nie wykazały wpływu rasy na farmakokinetykę atazanawiru.³⁵³⁶

Ciąża

Dane farmakokinetyczne zebrane u kobiet w ciąży zakażonych HIV, otrzymujących atazanawir w postaci kapsułek (300 mg) z rytonawirem (100 mg) wykazały specyficzne zmiany parametrów farmakokinetycznych w poszczególnych trymestrach ciąży oraz w okresie poporodowym. Poniższa tabela przedstawia szczegółowe informacje na ten temat:

Zauważono, że maksymalne stężenia i wartości AUC atazanawiru były o około 26-40% większe w okresie poporodowym (4-12 tygodni) w porównaniu do wartości obserwowanych wcześniej u pacjentek zakażonych HIV, niebędących w ciąży. Minimalne stężenia atazanawiru w osoczu były około 2-krotnie większe w okresie poporodowym.³⁷³⁸

Dzieci i młodzież

Po przeliczeniu na masę ciała stwierdzono tendencję do większego wydalania atazanawiru u młodszych dzieci. W rezultacie obserwuje się większy wskaźnik rozpiętości stężeń (ang. peak to trough). Jednakże oczekuje się, że po podaniu zalecanych dawek, średnie geometryczne ekspozycji na atazanawir (Cmin, Cmax i AUC) u dzieci będą podobne do wartości obserwowanych u dorosłych.³⁹⁴⁰