Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Atazanawir

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania atazanawiru

Atazanawir, substancja aktywna zawarta w produktach leczniczych takich jak Atazanavir Accord i Atazanavir Zentiva, został poddany dokładnym badaniom przedklinicznym, mającym na celu ocenę jego bezpieczeństwa stosowania przed wprowadzeniem do lecznictwa. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące wyników tych badań, które pozwalają na określenie profilu bezpieczeństwa tej substancji.¹

Toksyczność po wielokrotnym podaniu

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym przeprowadzonych na myszach, szczurach i psach wykazano, że zmiany związane z atazanawirem dotyczyły głównie wątroby. Obejmowały one:²

• Minimalne do umiarkowanego zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy
• Podwyższoną aktywność enzymów wątrobowych
• Wakuolizację komórek wątrobowych
• Hipertrofię komórek wątrobowych
• Obumieranie pojedynczych komórek wątroby (obserwowane wyłącznie u samic myszy)

¹

Ogólnoustrojowa ekspozycja na atazanawir u myszy (samce), szczurów i psów po zastosowaniu dawek związanych ze zmianami dotyczącymi wątroby była co najmniej równa tej stwierdzanej u ludzi, którym podawano 400 mg raz na dobę. U samic myszy ekspozycja na atazanawir w dawkach, które powodowały martwicę pojedynczych komórek była 12 razy większa niż ekspozycja u ludzi przyjmujących 400 mg raz na dobę.³

U szczurów zaobserwowano nieznaczne do umiarkowanego zwiększenie stężenia cholesterolu i glukozy, czego nie stwierdzono u myszy i psów.⁴

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano wpływ atazanawiru na funkcje elektryczne serca. W badaniach in vitro kanał potasowy w klonowanych komórkach ludzkiego mięśnia sercowego (hERG) był hamowany o 15% przy stężeniach (30 μM) atazanawiru odpowiadających 30-krotnie większym stężeniom wolnego leku przy Cmax u ludzi.⁵

Podobne stężenia atazanawiru zwiększały o 13% czas trwania potencjału czynnościowego (APD90) w badaniu włókien Purkinjego u królików. Natomiast zmiany w EKG (bradykardia zatokowa, wydłużenie odstępu PR, wydłużenie odstępu QT i wydłużenie zespołu QRS) obserwowano jedynie w początkowym 2-tygodniowym badaniu toksyczności po podaniu doustnym u psów.⁶ Kolejne badania toksyczności u psów po podawaniu doustnym przez 9 miesięcy nie wykazały w EKG zmian związanych z lekiem.⁷

Znaczenie kliniczne tych danych nieklinicznych nie jest znane. Nie można wykluczyć możliwego działania atazanawiru na serce u ludzi. Należy wziąć pod uwagę możliwość wydłużenia odstępu PR w razie przedawkowania.⁸

Wpływ na płodność i rozród

W badaniu wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodka u szczurów, atazanawir zmieniał cykle płodności przy braku wpływu na kojarzenie i płodność.⁹

Nie stwierdzono działania teratogennego u szczurów ani królików po dawkach toksycznych dla ciężarnych samic. U martwych i umierających ciężarnych królików obserwowano rozlane uszkodzenia żołądka i jelit po dawkach u ciężarnych samic, które były 2 do 4 razy większe od dawek podawanych w rozstrzygających badaniach rozwoju zarodkowego.¹⁰

W ocenie pre- i postnatalnego rozwoju u szczurów atazanawir powodował przejściowe zmniejszenie masy ciała u potomstwa po dawkach toksycznych dla ciężarnych samic.¹¹

Ogólnoustrojowa ekspozycja na atazanawir po dawkach, które wywoływały działania toksyczne u ciężarnych samic była co najmniej taka, lub nieco większa, jak ekspozycja obserwowana u ludzi, którym podawano 400 mg raz na dobę.¹²

Potencjał genotoksyczny

Ocena potencjału genotoksycznego atazanawiru obejmowała szereg badań, których wyniki można podsumować następująco:¹³

• Atazanawir nie wykazywał działania genotoksycznego w teście odwrotnych mutacji Amesa
• Indukował aberracje chromosomalne in vitro zarówno przy braku aktywacji jak i podczas aktywacji metabolicznej
• W badaniach in vivo na szczurach, atazanawir nie indukował:
  • tworzenia się mikrojąder w szpiku
  • uszkodzeń DNA w dwunastnicy (test kometowy)
  • nieprogramowanej naprawy DNA w wątrobie

¹⁴

Co istotne, stężenia atazanawiru w osoczu i tkankach w badaniach in vivo przekraczały te, które były klastogenne in vitro.¹⁵

Potencjał rakotwórczy

W długotrwałych badaniach rakotwórczości atazanawiru u myszy i szczurów zaobserwowano zwiększenie częstości występowania łagodnych gruczolaków wątroby wyłącznie u samic myszy.¹⁶

Zwiększona częstość występowania łagodnych gruczolaków wątroby u samic myszy była prawdopodobnie wtórna do cytotoksycznych zmian w wątrobie, przejawiających się obumieraniem pojedynczych komórek, i jest uważana za niemającą znaczenia dla ludzi po zamierzonej ekspozycji terapeutycznej.¹⁷

U samców myszy i szczurów nie stwierdzono działania sprzyjającego powstawaniu nowotworów.¹⁸

Działanie drażniące

Atazanawir nasilał zmętnienie bydlęcej rogówki w badaniu in vitro podrażnienia gałki ocznej, co wskazuje, że lek może mieć działanie drażniące w razie bezpośredniego kontaktu z okiem.¹⁹