Działania niepożądane
Atazanawir

Działania niepożądane substancji. Szczegółowo opisz niebezpieczeństwa związane z działaniami niepożądanymi

Atazanawir jest inhibitorem proteazy HIV stosowanym w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Substancja ta jest dostępna na rynku w postaci produktów leczniczych takich jak Atazanavir Accord oraz Atazanavir Zentiva w dawkach 150 mg, 200 mg i 300 mg w formie kapsułek twardych. Pomimo skuteczności terapeutycznej, atazanawir może powodować szereg działań niepożądanych, które wymagają dokładnego monitorowania klinicznego.¹

Profil bezpieczeństwa atazanawiru

Profil bezpieczeństwa atazanawiru został ustalony na podstawie danych z badań klinicznych obejmujących 1806 dorosłych pacjentów, którzy przyjmowali atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę (1151 pacjentów) lub atazanawir w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę (655 pacjentów). Mediana czasu trwania leczenia wynosiła odpowiednio 52 i 96 tygodni.²

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, które występowały bardzo często (≥1/10) i miały co najmniej możliwy związek przyczynowy ze schematami leczenia zawierającymi atazanawir i leki z grupy NRTI, były:

• Nudności (20%)
• Biegunka (10%)
• Żółtaczka (13-19%)³

Warto podkreślić, że częstość występowania żółtaczki była wyższa u pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg (19%) w porównaniu do pacjentów przyjmujących sam atazanawir w dawce 400 mg (13%). Żółtaczka zwykle pojawiała się w okresie od kilku dni do kilku miesięcy od rozpoczęcia leczenia.⁴

Szczegółowe działania niepożądane atazanawiru

Działania niepożądane atazanawiru są klasyfikowane według częstości występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000). Poniżej przedstawiono kluczowe działania niepożądane według układów i narządów.⁵

Działania niepożądane ze strony wątroby i dróg żółciowych

Zaburzenia wątrobowe są jednym z najważniejszych działań niepożądanych atazanawiru ze względu na ich częstość występowania:

• Bardzo często: zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy (87% pacjentów, stopień 1-4), głównie bilirubiny pośredniej (niezwiązanej)⁶
• Często: żółtaczka
• Niezbyt często: zapalenie wątroby, kamica żółciowa, zastój żółci
• Rzadko: powiększenie wątroby i śledziony, zapalenie pęcherzyka żółciowego⁷

Szczególnie niepokojące jest występowanie zwiększenia stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 3. lub 4., które zaobserwowano u 37% pacjentów, w tym u 6% pacjentów wystąpiło zwiększenie stężenia stopnia 4. U wcześniej leczonych pacjentów otrzymujących atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg, zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 3. i 4. zaobserwowano u 53% pacjentów, a u wcześniej nieleczonych pacjentów u 48%.⁸

Warto odnotować, że u 2% pacjentów leczonych atazanawirem występowało równoczesne zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT i AspAT) stopnia 3. do 4. i zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 3. do 4., co może wskazywać na poważne uszkodzenie wątroby.⁹

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Reakcje skórne stanowią istotną grupę działań niepożądanych atazanawiru:

• Często: wysypka
• Niezbyt często: rumień wielopostaciowy, toksyczne wykwity skórne, wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS), obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka, łysienie, świąd
• Rzadko: zespół Stevensa-Johnsona, wysypka pęcherzykowo-grudkowa, wyprysk, rozszerzenie naczyń krwionośnych¹⁰

Wysypki związane z atazanawirem zwykle pojawiają się w pierwszych 3 tygodniach leczenia i mają charakter plamkowo-grudkowych wykwitów skórnych o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. Jednakże opisywano również ciężkie reakcje skórne takie jak zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy, toksyczne wykwity skórne oraz zespół DRESS, które mogą zagrażać życiu.¹¹

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Zaburzenia ze strony układu moczowego stanowią istotne działania niepożądane:

• Niezbyt często: kamica nerkowa, krwiomocz, białkomocz, częstomocz, śródmiąższowe zapalenie nerek, przewlekła choroba nerek
• Rzadko: ból nerki¹²

Szczególnie niepokojące jest ryzyko rozwoju przewlekłej choroby nerek u pacjentów leczonych atazanawirem. Duże prospektywne badanie obserwacyjne wykazało związek między zwiększoną częstością występowania przewlekłej choroby nerek a łącznym narażeniem na atazanawir i rytonawir w schemacie leczenia. Związek ten obserwowano niezależnie od ekspozycji na tenofowiru dyzoproksyl. Dlatego zaleca się stałe monitorowanie czynności nerek przez cały okres leczenia.¹³

Zaburzenia układu immunologicznego i zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w momencie rozpoczęcia złożonej terapii przeciwretrowirusowej może wystąpić reakcja zapalna na bezobjawowe lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano również przypadki chorób autoimmunologicznych, takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby, które mogą ujawnić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.¹⁴

Zaburzenia metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego, w tym atazanawirem, może dojść do zwiększenia masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi.¹⁵

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego

U pacjentów leczonych atazanawirem zgłaszano przypadki martwicy kości, szczególnie u osób z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu.¹⁶

Inne zaburzenia mięśniowo-szkieletowe obejmują:

• Niezbyt często: atrofia mięśni, ból stawów, ból mięśni
• Rzadko: miopatia¹⁷

Inne istotne działania niepożądane

Inne ważne działania niepożądane związane z atazanawirem obejmują:

• Zaburzenia serca: torsades de pointes, wydłużenie odcinka QT, obrzęki, kołatanie serca, nadciśnienie tętnicze¹⁸
• Zaburzenia psychiczne: depresja, splątanie, lęk, bezsenność, zaburzenia snu, niezwykłe sny¹⁹
• Zaburzenia układu nerwowego: bóle głowy, neuropatia obwodowa, omdlenia, amnezja, zawroty głowy, senność, zaburzenia smaku²⁰
• Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: zmęczenie, ból w klatce piersiowej, złe samopoczucie, gorączka, astenia, zaburzenia chodu²¹

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C

Spośród badanych pacjentów, 177 z 1151 osób otrzymujących atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę i 97 z 655 pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę, było jednocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B lub C.²²

U pacjentów z jednocześnie występującymi zakażeniami częściej występowało zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych niż u pacjentów bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby. Nie obserwowano różnic w częstości występowania zwiększenia stężenia bilirubiny u pacjentów z zakażeniem i bez zakażenia wirusem zapalenia wątroby.²³

Dzieci i młodzież

W badaniach klinicznych u dzieci od 3. miesiąca życia do 18 lat profil bezpieczeństwa był ogólnie podobny do obserwowanego u dorosłych. U dzieci stwierdzono bezobjawowy blok przedsionkowo-komorowy stopnia pierwszego (23%) i stopnia drugiego (1%).²⁴

Najczęstszymi nieprawidłowościami laboratoryjnymi u dzieci były:

• Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej (≥2,6 x GGN, stopień 3-4) u 45% pacjentów
• Zwiększenie aktywności amylazy (stopnia 3-4) u 33% pacjentów
• Zwiększenie aktywności AlAT (zgłaszane częściej u dzieci niż u dorosłych)²⁵

Szczegółowa tabela działań niepożądanych atazanawiru

Podsumowanie ryzyka związanego z działaniami niepożądanymi

Atazanawir, podobnie jak inne leki przeciwretrowirusowe, powoduje szereg działań niepożądanych, które mogą wahać się od łagodnych i przemijających do ciężkich i zagrażających życiu. Najczęstsze działania niepożądane (nudności, biegunka, żółtaczka) są zazwyczaj dobrze tolerowane i rzadko prowadzą do przerwania leczenia. Jednak niektóre powikłania, takie jak ciężkie reakcje skórne, zaburzenia czynności wątroby, przewlekła choroba nerek czy zaburzenia sercowo-naczyniowe, wymagają ścisłego monitorowania i mogą stanowić wskazanie do modyfikacji lub przerwania leczenia.²⁶

Szczególnej uwagi wymagają pacjenci ze współistniejącymi schorzeniami wątroby, takimi jak zapalenie wątroby typu B lub C, u których ryzyko hepatotoksyczności jest zwiększone. Również dzieci i młodzież wymagają specjalnego monitorowania, szczególnie pod kątem zaburzeń przewodzenia serca oraz zwiększenia stężenia bilirubiny.

Istotnymi działaniami niepożądanymi wymagającymi natychmiastowej interwencji są: ciężkie reakcje skórne (zespół Stevensa-Johnsona, DRESS), zapalenie wątroby, zapalenie trzustki oraz poważne zaburzenia rytmu serca (torsades de pointes). Dlatego pacjenci powinni być informowani o objawach alarmowych i konieczności natychmiastowego kontaktu z lekarzem w przypadku ich wystąpienia.