Właściwości farmakodynamiczne
Atazanawir

Właściwości farmakodynamiczne atazanawiru

Atazanawir należy do klasy azapeptydowych inhibitorów proteazy wirusa HIV-1, sklasyfikowany w grupie farmakoterapeutycznej leków przeciwwirusowych do stosowania ogólnego (kod ATC: J05AE08). Substancja ta stanowi istotny element terapii antyretrowirusowej zarówno u pacjentów wcześniej nieleczonych, jak i u pacjentów z doświadczeniem terapeutycznym.^{1 2}

Mechanizm działania

Atazanawir działa poprzez selektywne hamowanie swoistego dla wirusa przetwarzania białek Gag-Pol wirusa w komórkach zakażonych HIV-1. Ten mechanizm skutecznie zapobiega tworzeniu dojrzałych wirionów oraz uniemożliwia zakażanie kolejnych komórek, co stanowi kluczowy element w ograniczaniu replikacji wirusa.^{3 4}

Aktywność przeciwwirusowa in vitro

Badania in vitro wykazały, że atazanawir charakteryzuje się szerokim spektrum działania przeciwwirusowego. Substancja wykazuje aktywność zarówno wobec HIV-1 (wszystkie badane szczepy), jak i przeciwko HIV-2 w hodowlach komórkowych. Ta szerokopasmowa aktywność ma istotne znaczenie kliniczne, wskazując na potencjalną skuteczność atazanawiru w leczeniu różnych wariantów wirusa HIV.^{5 6}

Oporność na atazanawir

Oporność u pacjentów wcześniej nieleczonych lekami przeciwretrowirusowymi

W badaniach klinicznych prowadzonych u pacjentów nieleczonych uprzednio lekami przeciwretrowirusowymi, którzy otrzymywali atazanawir bez wzmocnienia farmakodynamicznego, zidentyfikowano substytucję I50L jako główną zmianę wskazującą na rozwój oporności na atazanawir. Substytucja ta występuje czasami w skojarzeniu z zamianą w pozycji A71V. Poziomy oporności na atazanawir obserwowane w tych przypadkach obejmowały zakres 3,5-29 razy w stosunku do wartości wyjściowych.^{7 8}

Istotną obserwacją kliniczną jest brak fenotypowej oporności krzyżowej na inne inhibitory proteazy przy wystąpieniu substytucji I50L. Oznacza to, że mimo rozwoju oporności na atazanawir, pacjenci mogą nadal odnieść korzyść z terapii innymi inhibitorami proteazy HIV.^{9 10}

W badaniach klinicznych u pacjentów nieleczonych wcześniej lekami przeciwretrowirusowymi, którzy otrzymywali atazanawir wzmocniony rytonawirem, substytucja I50L nie wystąpiła u żadnego pacjenta, u którego wyjściowo nie stwierdzono substytucji typowych dla inhibitorów proteazy. Wskazuje to na potencjalną korzyść ze stosowania terapii wzmocnionej rytonawirem w zapobieganiu rozwojowi tego rodzaju oporności.^{11 12}

Substytucja N88S i jej znaczenie kliniczne

Rzadziej obserwowaną mutacją jest substytucja w pozycji N88S, występująca u pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym podczas leczenia atazanawirem (zarówno z rytonawirem, jak i bez rytonawiru). Substytucja ta może potencjalnie zmniejszać wrażliwość na atazanawir, szczególnie gdy występuje w połączeniu z innymi substytucjami. Jednak badania kliniczne wskazują, że sama substytucja N88S nie zawsze prowadzi do genotypowej/fenotypowej oporności na atazanawir i nie ma stałego, jednoznacznego wpływu na skuteczność kliniczną terapii.^{13 14}

Substytucje de novo u pacjentów nieleczonych

Analiza danych z badania 138 (96 tygodni) dotyczącego pacjentów wcześniej nieleczonych, u których wystąpiło niepowodzenie leczenia atazanawirem w skojarzeniu z rytonawirem, nie wykazała występowania substytucji de novo z częstością przekraczającą 10%. Jest to istotna obserwacja, sugerująca niskie ryzyko rozwoju nowych mutacji oporności podczas terapii atazanawirem z rytonawirem u pacjentów wcześniej nieleczonych.^{20% – nie ma Częstość: 10-20% – nie ma”>15 20% – żadna Częstość: 10-20% – żadna”>16}

Ponadto, u pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym, substytucja M184I/V (związana z opornością na emtrycytabinę/lamiwudynę) wystąpiła u 5 z 26 pacjentów leczonych atazanawirem z rytonawirem i 7 z 26 pacjentów leczonych lopinawirem z rytonawirem. Dane te wskazują na podobne ryzyko rozwoju oporności na nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy w obu schematach leczenia.^{17 18}

Oporność u pacjentów wcześniej leczonych lekami przeciwretrowirusowymi

W badaniach obejmujących pacjentów uprzednio leczonych lekami przeciwretrowirusowymi (badania 009, 043 i 045), oporność na atazanawir stwierdzono w 100 izolatach pobranych od pacjentów leczonych schematami zawierającymi atazanawir, atazanawir z rytonawirem lub atazanawir z sakwinawirem. Z 60 izolatów od pacjentów otrzymujących atazanawir lub atazanawir z rytonawirem, 18 (30%) wykazywało fenotyp I50L, opisany wcześniej u pacjentów nieleczonych.^{19 20}

Substytucje de novo u pacjentów wcześniej leczonych

W badaniu 045 (48 tygodni) u pacjentów wcześniej leczonych, u których wystąpiło niepowodzenie terapii atazanawirem w skojarzeniu z rytonawirem, zaobserwowano następujące substytucje de novo:

^{20% – M36, M46, I54, A71, V82 Częstość: 10-20% – L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90″>21}

Należy podkreślić, że żadna z substytucji powstałych de novo u pacjentów wcześniej leczonych nie jest swoista wyłącznie dla atazanawiru. Ich obecność może wynikać z ujawnienia się zarchiwizowanej oporności u wcześniej leczonych pacjentów. Mechanizm oporności u pacjentów z doświadczeniem terapeutycznym zazwyczaj polega na kumulacji większych i mniejszych substytucji, które zostały wcześniej opisane jako uczestniczące w powstawaniu oporności na inhibitory proteazy.²²

Skuteczność kliniczna

Skuteczność u pacjentów nieleczonych wcześniej lekami przeciwretrowirusowymi

Badanie 138, będące międzynarodowym, randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem prospektywnym, dostarczyło istotnych danych na temat skuteczności atazanawiru. W badaniu porównywano atazanawir z rytonawirem (300 mg/100 mg raz na dobę) i lopinawir z rytonawirem (400 mg/100 mg dwa razy na dobę), każdy w skojarzeniu z ustaloną dawką fumaranu tenofowiru dyzoproksylu i emtrycytabiny (tabletki 300 mg/200 mg raz na dobę).²³

Badanie przeprowadzono z udziałem 883 pacjentów wcześniej nieleczonych lekami przeciwretrowirusowymi. Wyniki pokazały, że w grupie otrzymującej atazanawir z rytonawirem skuteczność przeciwwirusowa była podobna (nie gorsza) niż w grupie otrzymującej lopinawir z rytonawirem, oceniana na podstawie odsetka pacjentów z HIV RNA <50 kopii/ml w 48. tygodniu. Dane te wskazują na porównywalną skuteczność obu schematów terapeutycznych w leczeniu początkowym zakażenia HIV.<sup data-drug="Atazanavir Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W grupie otrzymującej produkt Atazanavir Accord z rytonawirem skuteczność przeciwwirusowa była podobna (nie gorsza) niż w grupie lopinawiru z rytonawirem, gdy oceniano ją na podstawie odsetka pacjentów z HIV RNA 24