Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Atazanawir

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania atazanawiru

Atazanawir, jako inhibitor proteazy HIV, wymaga szczególnej uwagi klinicznej podczas stosowania ze względu na szereg potencjalnych zagrożeń oraz interakcji lekowych. Profesjonalny personel medyczny powinien znać wszystkie aspekty bezpiecznego stosowania tego leku, aby zapewnić optymalne leczenie pacjentów zakażonych HIV.¹

Dawkowanie rytonawiru w skojarzeniu z atazanawirem

Skojarzone stosowanie atazanawiru z rytonawirem w dawkach większych niż 100 mg raz na dobę nie było klinicznie oceniane. Stosowanie większych dawek rytonawiru może modyfikować profil bezpieczeństwa atazanawiru, szczególnie w zakresie wpływu na układ sercowo-naczyniowy oraz nasilenia hiperbilirubinemii, dlatego nie są one rekomendowane. Jedynie w przypadku równoczesnego podawania atazanawiru z rytonawirem i efawirenzem można rozważyć zwiększenie dawki rytonawiru do 200 mg raz na dobę, przy czym konieczne jest ścisłe monitorowanie kliniczne pacjenta.²

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Atazanawir jest metabolizowany głównie w wątrobie, co powoduje, że u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się podwyższone stężenia leku w surowicy. Bezpieczeństwo i skuteczność atazanawiru nie zostały w pełni określone u pacjentów z ciężkimi chorobami wątroby. Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C leczonych przeciwretrowirusowo, gdyż znajdują się oni w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia ciężkich, potencjalnie zagrażających życiu działań niepożądanych dotyczących wątroby.³

W przypadku równoczesnego stosowania leczenia przeciwwirusowego w zapaleniu wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednią Charakterystyką Produktu Leczniczego stosowanych leków. U pacjentów z wcześniej istniejącymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z czynnym przewlekłym zapaleniem wątroby, obserwuje się częstsze zaburzenia czynności wątroby podczas terapii skojarzonej przeciwretrowirusowej – powinni być oni monitorowani zgodnie ze standardami postępowania. W przypadku nasilenia choroby wątroby należy rozważyć przerwanie lub całkowite odstawienie stosowanego leczenia.⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie ma konieczności dostosowywania dawkowania. Należy jednak pamiętać, że stosowanie atazanawiru nie jest zalecane u pacjentów poddawanych hemodializie.⁵

U pacjentów zakażonych HIV leczonych atazanawirem z rytonawirem lub bez rytonawiru zgłaszano w okresie nadzoru po wprowadzeniu do obrotu przypadki przewlekłej choroby nerek. Badania obserwacyjne wykazały związek między zwiększoną częstością występowania przewlekłej choroby nerek a łącznym narażeniem na atazanawir i rytonawir w schemacie leczenia, niezależnie od ekspozycji na tenofowiru dyzoproksyl. U pacjentów należy regularnie monitorować czynność nerek przez cały okres leczenia.⁶

Wydłużenie odstępu QT

W badaniach klinicznych prowadzonych z atazanawirem obserwowano zależne od dawki bezobjawowe wydłużenie odstępu PR. Należy zachować ostrożność stosując leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp PR. U pacjentów z wcześniej występującymi zaburzeniami przewodnictwa (blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub wyższego stopnia lub złożony blok odnogi pęczka Hisa) atazanawir powinien być stosowany ostrożnie i jedynie wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko.⁷

Szczególną ostrożność należy zachować przepisując atazanawir w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które mogą wydłużać odstęp QT oraz u pacjentów, u których występują czynniki ryzyka, takie jak bradykardia, wrodzone wydłużenie odstępu QT czy zaburzenia elektrolitowe.⁸

Pacjenci z hemofilią

U pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych inhibitorami proteazy opisywano nasilenie krwawień, w tym spontaniczne krwiaki podskórne oraz krwawienia dostawowe. Niektórym pacjentom dodatkowo podawano czynnik VIII. W ponad połowie opisanych przypadków leczenie inhibitorami proteazy było kontynuowane lub wznawiane, jeśli je przerwano. Sugerowano związek przyczynowy, jednak jego mechanizm nie został jednoznacznie wyjaśniony. Pacjenci z hemofilią powinni zostać poinformowani o możliwości nasilenia krwawień podczas terapii atazanawirem.⁹

Masa ciała i parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Zmiany te mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W przypadku lipidów istnieją dowody powiązania tych zmian z leczeniem, natomiast odnośnie zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów związku z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV, a zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.¹⁰

W badaniach klinicznych wykazano, że atazanawir (z rytonawirem lub bez rytonawiru) powoduje zaburzenia lipidowe (dyslipidemia) w mniejszym zakresie niż porównywane leki.¹¹

Hiperbilirubinemia

U pacjentów otrzymujących atazanawir obserwowano odwracalne zwiększenie stężeń bilirubiny pośredniej (niezwiązanej), co jest związane z hamowaniem transferazy UDP-glukuronozylowej (UGT). Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, które współwystępuje ze zwiększeniem stężenia bilirubiny u pacjentów leczonych atazanawirem, powinno być ocenione pod kątem innej etiologii. Jeżeli żółtaczka lub zażółcenie twardówki oka nie są akceptowalne dla pacjenta, można rozważyć alternatywne schematy leczenia przeciwretrowirusowego. Nie zaleca się zmniejszania dawki atazanawiru ze względu na możliwość utraty skuteczności klinicznej i rozwinięcia oporności.¹²

Warto podkreślić, że stosowanie indynawiru również wiąże się ze zwiększeniem stężeń bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) w wyniku hamowania UGT. Z tego powodu jednoczesne stosowanie atazanawiru i indynawiru nie było badane i nie jest zalecane.¹³

Wycofanie rytonawiru z terapii skojarzonej

Zalecanym standardowym schematem leczenia jest podawanie atazanawiru wzmocnionego rytonawirem, co zapewnia optymalne parametry farmakokinetyczne i optymalny poziom supresji wirusologicznej. Nie zaleca się wycofania rytonawiru ze wzmocnionego schematu dawkowania atazanawiru. Wycofanie można rozważyć jedynie u dorosłych pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę podczas posiłków, przy czym muszą być spełnione wszystkie poniższe warunki łącznie:

• brak wcześniejszego niepowodzenia wirusologicznego
• niewykrywalny poziom wiremii podczas ostatnich 6 miesięcy stosowania aktualnego schematu leczenia
• szczepy wirusowe bez mutacji związanych z opornością wirusa HIV (RAM) na aktualny schemat leczenia¹⁴

Nie należy rozważać podawania atazanawiru bez rytonawiru u pacjentów leczonych według schematu podstawowego z tenofowirem dyzoproksylem lub innymi równocześnie stosowanymi lekami, które zmniejszają biodostępność atazanawiru, a także gdy istnieje podejrzenie niestosowania się pacjenta do zaleceń terapeutycznych.¹⁵

Atazanawir bez rytonawiru nie powinien być stosowany u pacjentek w ciąży, gdyż może to prowadzić do suboptymalnej ekspozycji na lek, co jest szczególnie istotne w kontekście zakażenia matki i wertykalnej transmisji wirusa.¹⁶

Kamica żółciowa i nerkowa

U pacjentów otrzymujących atazanawir zgłaszano występowanie kamicy żółciowej, przy czym niektórzy pacjenci wymagali hospitalizacji w celu dodatkowego postępowania, a u niektórych wystąpiły powikłania. W przypadku wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych kamicy żółciowej należy rozważyć czasowe przerwanie lub zaprzestanie leczenia.¹⁷

Zgłaszano również przypadki kamicy nerkowej u pacjentów leczonych atazanawirem. Niektórzy pacjenci wymagali hospitalizacji w celu wdrożenia dodatkowego leczenia, a u niektórych wystąpiły powikłania. W niektórych przypadkach kamica nerkowa związana była z ostrą niewydolnością nerek lub niewydolnością nerek. Jeśli wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe kamicy nerkowej, należy rozważyć czasowe przerwanie lub zaprzestanie leczenia.¹⁸

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w momencie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART) może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące wcześniej objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, prowadząca do poważnych objawów klinicznych lub nasilenia już istniejących. Reakcje takie obserwuje się zazwyczaj w ciągu pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia terapii CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i/lub miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii. Wszystkie objawy stanu zapalnego wymagają przeprowadzenia diagnostyki i wdrożenia odpowiedniego leczenia.¹⁹

Zgłaszano także przypadki zaburzeń autoimmunologicznych, takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby, występujących w kontekście reaktywacji immunologicznej. Czas do ich wystąpienia jest bardziej zróżnicowany i mogą one pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.²⁰

Martwica kości

Pomimo że etiologię martwicy kości uważa się za wieloczynnikową (związaną z przyjmowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, wysokim wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki tej choroby, szczególnie u pacjentów z zaawansowaną chorobą wywołaną przez HIV i/lub poddanych długotrwałemu skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART). Pacjentom należy zalecić kontakt z lekarzem w przypadku wystąpienia bólu lub sztywności stawów lub trudności w poruszaniu się.²¹

Wysypka i związane z nią zespoły skórne

W pierwszych 3 tygodniach od rozpoczęcia leczenia atazanawirem mogą wystąpić wysypki skórne, zazwyczaj o charakterze plamkowo-grudkowym i nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. U pacjentów leczonych atazanawirem zgłaszano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), rumienia wielopostaciowego, toksycznych wykwitów skórnych oraz zespołu wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS). Pacjenci powinni zostać poinformowani o możliwych objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz poddani ścisłej obserwacji pod kątem reakcji skórnych. W przypadku wystąpienia ciężkiej wysypki należy przerwać leczenie atazanawirem.²²

Najlepsze wyniki w leczeniu tych reakcji uzyskuje się dzięki wczesnej diagnozie i natychmiastowemu przerwaniu stosowania wszystkich podejrzewanych o ich wywołanie leków. W przypadku wystąpienia SJS lub DRESS związanych ze stosowaniem atazanawiru, nie należy ponownie rozpoczynać leczenia tym lekiem.²³

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Ze względu na szeroki potencjał interakcji atazanawiru z innymi lekami, należy zachować szczególną ostrożność podczas planowania terapii skojarzonej. Poniżej przedstawiono kluczowe interakcje, które wymagają uwagi klinicznej.

Przeciwwskazane i niezalecane kombinacje lekowe

Jednoczesne stosowanie atazanawiru z atorwastatyną nie jest zalecane ze względu na ryzyko interakcji. Podobnie skojarzone stosowanie atazanawiru z newirapiną lub efawirenzem nie jest zalecane. W przypadku konieczności łącznego stosowania atazanawiru z NNRTI (nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy), a w szczególności z efawirenzem, należy rozważyć zwiększenie dawki atazanawiru i rytonawiru, odpowiednio do 400 mg i 200 mg, przy jednoczesnym ścisłym monitorowaniu klinicznym.²⁴

Ponieważ atazanawir jest głównie metabolizowany przez CYP3A4, nie zaleca się jego jednoczesnego stosowania z lekami indukującymi aktywność tego enzymu.²⁵

Inhibitory PDE5 w leczeniu zaburzeń erekcji

Należy zachować szczególną ostrożność przy przepisywaniu inhibitorów PDE5 (syldenafil, tadalafil lub wardenafil) w celu leczenia zaburzeń erekcji u pacjentów otrzymujących atazanawir. Jednoczesne stosowanie tych leków z atazanawirem może prowadzić do znaczącego zwiększenia ich stężeń i powodować działania niepożądane związane z inhibitorami PDE5, takie jak niedociśnienie tętnicze, zaburzenia widzenia czy priapizm.²⁶

Worykonazol

Skojarzone stosowanie worykonazolu i atazanawiru z rytonawirem generalnie nie jest zalecane, chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka uzasadnia to w konkretnym przypadku. U większości pacjentów należy spodziewać się zmniejszenia ekspozycji zarówno na worykonazol, jak i atazanawir. Natomiast u niewielkiej grupy pacjentów bez funkcjonalnego allelu CYP2C19 należy liczyć się ze znacznym zwiększeniem ekspozycji na worykonazol.²⁷

Glikokortykosteroidy

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania atazanawiru z rytonawirem i flutykazonu ani innych glikokortykosteroidów, które są metabolizowane przez CYP3A4, chyba że spodziewane korzyści z leczenia przewyższają potencjalne ryzyko działania ogólnoustrojowego kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy.²⁸

Salmeterol

Jednoczesne podawanie salmeterolu i atazanawiru może prowadzić do nasilenia sercowo-naczyniowych działań niepożądanych związanych z salmeterolem. Z tego powodu takie połączenie nie jest zalecane.²⁹

Leki zmieniające pH soku żołądkowego

Wchłanianie atazanawiru może zostać zmniejszone w przypadkach, gdy dojdzie do podwyższenia pH soku żołądkowego, niezależnie od przyczyny. Szczególnie istotne jest to w przypadku inhibitorów pompy protonowej – nie zaleca się jednoczesnego podawania atazanawiru z tymi lekami. Jeśli jednak takie leczenie skojarzone jest konieczne, zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne i jednoczesne zwiększenie dawki atazanawiru do 400 mg ze 100 mg rytonawiru. Dawki inhibitorów pompy protonowej nie powinny przekraczać ekwiwalentu 20 mg omeprazolu.³⁰

Hormonalne środki antykoncepcyjne

Jednoczesne stosowanie atazanawiru z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi lub doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi progestageny inne niż norgestimat lub noretyndron nie było badane i z tego powodu należy tego unikać.³¹

Szczególne grupy pacjentów – dzieci

Bezpieczeństwo u dzieci

U dzieci leczonych atazanawirem bezobjawowe wydłużenie odstępu PR obserwowano częściej niż u dorosłych. W tej grupie wiekowej stwierdzano przypadki bezobjawowego bloku przedsionkowo-komorowego pierwszego i drugiego stopnia. Należy zachować ostrożność stosując produkty lecznicze, które mogą powodować wydłużenie odstępu PR.³²

U dzieci z wcześniej istniejącymi zaburzeniami przewodzenia (blokiem przedsionkowo-komorowym drugiego lub wyższego stopnia, lub złożonym blokiem pęczka Hisa) atazanawir należy stosować z dużą ostrożnością i tylko wtedy, gdy korzyści terapeutyczne przewyższają ryzyko. Zaleca się monitorowanie czynności serca, uwzględniając stan kliniczny pacjenta (np. występowanie bradykardii).³³

Skuteczność terapii

Atazanawir z rytonawirem nie wykazują skuteczności wobec szczepów wirusa HIV posiadających liczne mutacje warunkujące oporność.³⁴

Substancje pomocnicze

Produkty lecznicze Atazanavir Accord i Atazanavir Zentiva zawierają laktozę. Nie powinny być one stosowane u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.³⁵