Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Aprotynina

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania aprotyniny

Aprotynina jest substancją czynną występującą w klejach fibrynowych (takich jak ARTISS, TISSEEL, TISSEEL Lyo) oraz jako samodzielny produkt leczniczy (Trasylol). Dostępne dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa aprotyniny obejmują badania toksyczności ostrej, wpływu na reprodukcję oraz potencjału mutagennego.^{150 000 KIU/kg mc.) dawek aprotyniny powodowało szybko ustępujące spadki ciśnienia tętniczego krwi o różnym stopniu nasilenia.”>1}

Toksyczność ostra

W badaniach toksyczności ostrej aprotyniny zaobserwowano, że u różnych gatunków zwierząt laboratoryjnych (szczury, świnki morskie, króliki i psy) szybkie wstrzyknięcie dużych dawek aprotyniny przekraczających 150 000 KIU/kg masy ciała powodowało spadki ciśnienia tętniczego krwi o różnym nasileniu. Jednakże efekty te szybko ustępowały, co wskazuje na przejściowy charakter tych zmian.^{150 000 KIU/kg mc.) dawek aprotyniny powodowało szybko ustępujące spadki ciśnienia tętniczego krwi o różnym stopniu nasilenia.”>2}

Badania produktów zawierających aprotyniny, w tym klejów fibrynowych, wykazały dobrą tolerancję. W przypadku produktów ARTISS, TISSEEL i TISSEEL Lyo badania toksyczności pojedynczej dawki przeprowadzone na szczurach i królikach nie wykazały toksyczności ostrej.^{3 4 5}

Toksyczność reprodukcyjna

W badaniach oceniających wpływ aprotyniny na reprodukcję nie zaobserwowano istotnych działań niepożądanych. U szczurów, którym podawano dożylnie aprotynine w dawce dobowej do 80 000 KIU/kg masy ciała, nie wykazano działania toksycznego na matkę, zarodek ani płód. Co więcej, dawki dobowe do 100 000 KIU/kg masy ciała nie zaburzały wzrostu i rozwoju młodych szczurów.⁶

Badania na królikach również potwierdziły bezpieczeństwo aprotyniny w zakresie wpływu na reprodukcję. Dożylne podawanie aprotyniny w dawce dobowej wynoszącej 100 000 KIU/kg masy ciała nie wykazało toksycznego działania na matki, zarodki ani płody.⁷

Szczególnie istotne jest to, że nawet przy wysokich dawkach wynoszących 200 000 KIU/kg masy ciała na dobę, aprotynina nie wykazała działania teratogennego u badanych zwierząt.⁸

Potencjał mutagenny

W badaniach oceniających potencjał mutagenny, aprotynina wykazała negatywne wyniki w testach mutagenności. W teście mikrosomowym z użyciem Salmonella oraz w teście uszkodzenia DNA z wykorzystaniem B. subtilis nie zaobserwowano działania mutagennego aprotyniny.⁹

Również w przypadku preparatów zawierających aprotynine, takich jak TISSEEL i TISSEEL Lyo, odpowiednie testy in vitro nie wykazały działania mutagennego.^{10 11}

Zgodność tkankowa i tolerancja miejscowa

Badania in vitro wykazały dobrą tolerancję aprotyniny na poziomie komórkowym. Roztwory białek klejących zawierające aprotynine były dobrze tolerowane w hodowlach ludzkich fibroblastów in vitro. Badania te potwierdziły doskonałą zgodność komórkową i brak efektu cytotoksycznego.^{12 13 14}

Dodatkowo wykazano, że kleje fibrynowe zawierające aprotynine były dobrze tolerowane w modelach gojenia ran u szczurów i królików.¹⁵

Ograniczenia dostępnych danych przedklinicznych

W przypadku produktów TISSEEL i TISSEEL Lyo, należy zaznaczyć, że z uwagi na specyficzne właściwości i sposób aplikacji (zwykle podanie jednorazowe, w wyjątkowych przypadkach powtarzane podanie kilku mililitrów) oraz mechanizm działania (działanie miejscowe bez efektu ogólnoustrojowego lub dystrybucji do innych narządów i tkanek), nie ma pełnych danych przedklinicznych dotyczących toksyczności podostrej i przewlekłej, działania rakotwórczego, toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój ani działania stymulującego układ immunologiczny.^{16 17}

W przypadku produktu ARTISS, brak jest dostępnych danych przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania preparatu z 4 j.m./ml trombiny. Jednakże badania toksyczności przeprowadzone z klejami fibrynowymi zawierającymi 500 j.m./ml trombiny są uważane za w pełni reprezentatywne dla produktów zawierających 4 j.m./ml trombiny.¹⁸

Wnioski

Na podstawie dostępnych danych przedklinicznych można stwierdzić, że aprotynina wykazuje korzystny profil bezpieczeństwa w zakresie toksyczności ostrej, wpływu na reprodukcję i potencjału mutagennego. Badania toksyczności ostrej nie wykazały znaczących działań niepożądanych, a nawet wysokie dawki aprotyniny nie wykazały działania teratogennego. Substancja ta nie wykazała również potencjału mutagennego w przeprowadzonych testach. Ponadto, aprotynina jest dobrze tolerowana na poziomie komórkowym, co potwierdza jej zgodność tkankową i bezpieczeństwo stosowania miejscowego.^{150 000 KIU/kg mc.) dawek aprotyniny powodowało szybko ustępujące spadki ciśnienia tętniczego krwi o różnym stopniu nasilenia. […] W badaniach na szczurach, którym podawano dożylnie dawkę dobową do 80 000 KIU/kg mc. nie wykazano działania toksycznego aprotyniny na matkę, zarodek ani płód. […] Mutagenność: Aprotynina wykazała negatywną odpowiedź mutagenną u Salmonella (test mikrosomowy) i B. subtilis (test uszkodzenia DNA).”>19 20}