Właściwości farmakodynamiczne
Aprotynina

Właściwości farmakodynamiczne aprotyniny – wprowadzenie

Aprotynina jest substancją biologicznie czynną o charakterze inhibitora proteazy o szerokim spektrum działania, wykazującą właściwości antyfibrynolityczne. W medycynie stosowana jest głównie jako składnik produktów leczniczych w postaci klejów tkankowych (Artiss, Tisseel, Tisseel Lyo) lub jako samodzielny produkt leczniczy (Trasylol) do podawania ogólnoustrojowego. Szczegółowa charakterystyka farmakodynamiczna aprotyniny obejmuje jej mechanizm działania na poziomie molekularnym oraz efekty kliniczne w różnych zastosowaniach medycznych.¹

Mechanizm działania aprotyniny

Aprotynina działa poprzez tworzenie odwracalnych stechiometrycznych kompleksów enzym-inhibitor, pełniąc rolę inhibitora wielu enzymów proteolitycznych, takich jak ludzka trypsyna, plazmina, kalikreina osocza oraz kalikreina tkankowa. Poprzez to działanie aprotynina efektywnie hamuje proces fibrynolizy. Dodatkowo, substancja ta hamuje kontaktową fazę procesu krzepnięcia, która inicjuje krzepnięcie i jednocześnie stymuluje fibrynolizę.²

Rola aprotyniny w procesie krzepnięcia i fibrynolizy

W kontekście fizjologicznego procesu krzepnięcia krwi, układ fibrynowy odpowiada za ostatnią fazę tego procesu. Podczas tego etapu zachodzi przemiana fibrynogenu w fibrynę w wyniku rozkładu fibrynogenu do monomerów fibryny i fibrynopeptydów. Następnie monomery fibryny ulegają agregacji, tworząc skrzep fibrynowy. Czynnik XIIIa, powstający z czynnika XIII przy współudziale trombiny i jonów wapnia, stabilizuje skrzep poprzez tworzenie wiązań krzyżowych pomiędzy włóknami fibryny.³

W trakcie procesu gojenia się rany, plazmina indukuje zwiększoną aktywność fibrynolityczną, co zapoczątkowuje rozkład fibryny do produktów degradacji fibryny. W normalnych warunkach proteolityczny rozkład fibryny jest niezbędnym elementem procesu gojenia. Jednakże w niektórych sytuacjach klinicznych przedwczesna degradacja skrzepu może być niepożądana. Właśnie w takich przypadkach zastosowanie znajdują substancje antyfibrynolityczne, takie jak aprotynina.⁴

Jednostki aktywności aprotyniny

Aktywność aprotyniny jest wyrażana w różnych jednostkach, co może prowadzić do pewnych niejasności w literaturze medycznej. Stosowane są następujące jednostki:

• KIU (Kallidinogenase Inactivator Unit) – jednostka inaktywatora kalidynogenazy
• EPU (European Pharmacopoeia Unit) – jednostka Farmakopei Europejskiej
• j. Ph. Eur. – jednostka według Farmakopei Europejskiej

⁵

Istotne jest, że 1 EPU (jednostka Farmakopei Europejskiej) odpowiada 1800 KIU (jednostka inaktywatora kalidynogenazy), co stanowi ważną informację przy przeliczaniu dawek w różnych preparatach zawierających aprotyninę.⁶

Aprotynina w klejach tkankowych

W produktach leczniczych typu klej tkankowy, takich jak Artiss, Tisseel i Tisseel Lyo, aprotynina pełni rolę składnika antyfibrynolitycznego, który zapobiega przedwczesnej degradacji skrzepu fibrynowego. Jest to istotne dla utrzymania właściwości kleju i zapewnienia optymalnego czasu jego działania w miejscu aplikacji.^{7 8}

Skład i układ dwuskładnikowy klejów tkankowych z aprotyniną

Kleje tkankowe zawierające aprotyninę są zwykle produktami dwuskładnikowymi, gdzie:

• Składnik 1 (Roztwór białek klejących) zawiera fibrynogen ludzki (jako białko wykrzepiające) i aprotyninę (syntetyczną)
• Składnik 2 (Roztwór trombiny) zawiera trombinę ludzką i wapnia chlorek dwuwodny

⁹

Warto zauważyć, że w klejach tkankowych aprotynina jest dodawana do składnika zawierającego fibrynogen, co umożliwia jej natychmiastowe działanie antyfibrynolityczne po zmieszaniu składników i utworzeniu skrzepu fibrynowego.¹⁰

Zasady stosowania i koncentracja aprotyniny w klejach tkankowych

W standardowych preparatach klejów tkankowych koncentracja aprotyniny wynosi 3000 KIU/ml w roztworze białek klejących przed zmieszaniem składników. Po zmieszaniu z komponentem trombiny, stężenie aprotyniny w gotowym do użycia kleju tkankowym zależy od objętości preparatu:¹¹

Systemowe zastosowanie aprotyniny

W preparacie Trasylol, aprotynina jest stosowana ogólnoustrojowo jako roztwór do infuzji. Każda butelka o pojemności 50 ml zawiera stężony roztwór aprotyniny o aktywności 277,8 j. Ph. Eur. (około 70 mg aprotyniny), co odpowiada 500 000 KIU (jednostek inaktywacji kalikreiny), w sterylnym, izotonicznym roztworze chlorku sodu.¹²

Efekty kliniczne i bezpieczeństwo stosowania w zabiegach CABG

Zbiorcze dane z badań prowadzonych na całym świecie z kontrolą placebo, obejmujących pacjentów poddawanych zabiegowi pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG), wykazały pewne efekty niepożądane aprotyniny podawanej ogólnoustrojowo. Zaobserwowano, że do zwiększenia stężenia kreatyniny w osoczu krwi >0,5 mg/dl w stosunku do wartości sprzed zabiegu dochodziło statystycznie częściej u 9,0% (185/2 047) pacjentów przyjmujących pełną dawkę aprotyniny, w porównaniu z 6,6% (129/1 957) w grupie placebo, przy współczynniku ilorazu szans wynoszącym 1,41 (1,12-1,79).^{0,5 mg/dl w stosunku do wartości sprzed zabiegu dochodziło statystycznie częściej u 9,0% (185/2 047) pacjentów przyjmujących pełną dawkę aprotyniny, w porównaniu z 6,6% (129/1 957) w grupie placebo, przy współczynniku ilorazu szans wynoszącym 1,41 (1,12-1,79).”>13}

W większości przypadków pooperacyjne zaburzenia czynności nerek miały łagodny przebieg i były odwracalne. Częstość występowania zwiększonego stężenia kreatyniny w surowicy >2,0 mg/dl w stosunku do wartości wyjściowych była podobna u pacjentów leczonych pełną dawką aprotyniny oraz u pacjentów z grupy placebo (1,1% względem 0,8%), przy współczynniku ilorazu szans wynoszącym 1,16 (0,73-1,85).^{2,0 mg/dl w stosunku do wartości wyjściowych była podobna u pacjentów leczonych pełną dawką aprotyniny oraz u pacjentów z grupy placebo (1,1% względem 0,8%), przy współczynniku ilorazu szans wynoszącym 1,16 (0,73-1,85)”>14}

Badania dotyczące śmiertelności szpitalnej w randomizowanych badaniach klinicznych przedstawiają następujące wyniki:¹⁵

Wyniki badań Nordic Aprotinin Patient Registry (NAPaR)

Nordic Aprotinin Patient Registry (NAPaR) to wieloośrodkowe, nieinterwencyjne porejestracyjne badanie z czynnym nadzorem, którego celem była m.in. ocena częstości występowania zdarzeń dotyczących bezpieczeństwa stosowania aprotyniny. Aprotyninę podawano w podgrupie 1384 pacjentów, poddawanych izolowanemu CABG (iCABG). Śmiertelność szpitalna wynosiła 1,3% (95% CI: 0,73%, 1,96%). Częstość występowania zawału mięśnia sercowego i zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (TEE, ang. Thromboembolic Events) wynosiła odpowiednio 0,9% (95% CI: 0,39%, 1,39%) i 2,5% (95% CI: 1,63%, 3,28%).¹⁶

W badaniu NAPaR obserwowano również zaburzenie czynności nerek (pooperacyjne zwiększenie stężenia kreatyniny > 0,5 mg/dl) i niewydolność nerek (pooperacyjne zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy > 2,0 mg/dl), występujące odpowiednio z częstością 2,7% (95% CI: 1,82%, 3,55%) i 0,15% (95% CI: 0,02%, 0,54%). W ciągu 24 godzin po zabiegu 1,3% pacjentów (95% CI: 0,73%, 1,96%) poddano ponownej ocenie w celu wykrycia krwawienia. ^{0,5 mg/dl) i niewydolność nerek (pooperacyjne zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy > 2,0 mg/dl), występujące odpowiednio z częstością 2,7% (95% CI: 1,82%, 3,55%) i 0,15 % (95% CI: 0,02%, 0,54%). W ciągu 24 godzin po zabiegu 1,3% pacjentów (95% CI: 0,73%, 1,96%) poddano ponownej ocenie w celu wykrycia krwawienia.”>17}

W porównaniu z historycznymi danymi kontrolnymi z piśmiennictwa, wyniki uzyskane w badaniu NAPaR były zasadniczo zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowania aprotyniny w zatwierdzonym wskazaniu.¹⁸

Efektywność kliniczna aprotyniny w badaniach

Badania klejów tkankowych zawierających aprotyninę

W celu udowodnienia skuteczności działania klejów tkankowych zawierających aprotyninę przeprowadzono badania in vivo w modelach zwierzęcych, dokładnie imitujących sytuację u pacjentów. Preparaty Tisseel i Tisseel Lyo wykazały skuteczność w zakresie hemostazy pierwotnej i wtórnej oraz w gojeniu ran.^{19 20}

Przeprowadzono również badania kliniczne dotyczące hemostazy oraz wspomagania szwów chirurgicznych na łącznej liczbie 213 pacjentów (120 z zastosowaniem TISSEEL, 93 w grupie kontrolnej) poddanych zabiegom naczyniowym z zastosowaniem protezy naczyniowej ePTFE, z całkowitą liczbą 70 pacjentów (35 z zastosowaniem TISSEEL, 35 w grupie kontrolnej) poddanych częściowej resekcji wątroby oraz z całkowitą liczbą 317 pacjentów (157 z zastosowaniem TISSEEL, 160 w grupie kontrolnej) poddanych operacjom kardiochirurgicznym z krążeniem pozaustrojowym i z dostępem pośrodkowym przez mostek.^{21 22}

Skuteczność produktu TISSEEL we wspomaganiu konwencjonalnych metod chirurgicznych w uszczelnianiu zespoleń okrężnicy u pacjentów z urazem, poddanych zamknięciu tymczasowej przetoki okrężniczej, wykazano w randomizowanym kontrolowanym prospektywnym badaniu jednoośrodkowym, przeprowadzonym w 1986 roku na łącznej liczbie 120 pacjentów (61 z zastosowaniem TISSEEL, 59 w grupie kontrolnej).^{23 24}

Artiss – badania kliniczne preparatu z aprotyniną

Podobnie, preparat Artiss, zawierający aprotyninę, badany był w utrwalaniu przeszczepów skóry niepełnej grubości u pacjentów z oparzeniami w prospektywnym, randomizowanym, kontrolowanym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym. U każdego ze 138 pacjentów określano 2 porównywalne miejsca, na których przeprowadzano badanie. W jednym miejscu przeszczep skóry był mocowany z użyciem ARTISS, w drugim przeszczep był mocowany za pomocą spinania klamrami chirurgicznymi (kontrola).²⁵

ARTISS okazał się być nie gorszy niż klamry chirurgiczne w odniesieniu do głównego celu końcowego w ocenie efektywności, czyli całkowitego zamknięcia rany w dniu 28, ocenianego przy zastosowaniu zasady ślepej próby na podstawie zdjęć. Efekt ten osiągnięty był u 55/127 pacjentów (43,3%) leczonych ARTISS (preparat mrożony) i u 47/127 pacjentów (37%), u których zastosowano klamry chirurgiczne.²⁶

Przy ocenie drugorzędowych punktów końcowych badania, po zastosowaniu ARTISS obserwowano znacząco niższą częstość i mniejszy rozmiar krwiaków/nagromadzenia płynu surowiczego w dniu 1 (p<0.0001 dla częstości jak i dla rozmiaru). Częstość i obszar wszczepienia w dniu 5 i zamknięcie rany w dniu 14, a także zamknięcie rany w dniu 28 nie różniły się. ARTISS wykazywał wyższość w porównaniu do klamr chirurgicznych pod względem zadowolenia pacjenta (p<0,0001), pacjenci odczuwali znacząco mniejszy niepokój związany z bólem po zastosowaniu ARTISS niż przy zastosowaniu klamr chirurgicznych (p<0,0001).<sup data-drug="Artiss" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Przy ocenie drugorzędowych punktów końcowych badania, po zastosowaniu ARTISS obserwowano znacząco niższą częstość i mniejszy rozmiar krwiaków/nagromadzenia płynu surowiczego w dniu 1 (p<0.0001 dla częstości jak i dla rozmiaru). Częstość i obszar wszczepienia w dniu 5 i zamknięcie rany w dniu 14, a także zamknięcie rany w dniu 28 nie różniły się. ARTISS wykazywał wyższość w porównaniu do klamr chirurgicznych pod względem zadowolenia pacjenta (p<0,0001), pacjenci odczuwali znacząco mniejszy niepokój związany z bólem po zastosowaniu ARTISS niż przy zastosowaniu klamr chirurgicznych (p27

Ponadto, ARTISS był znacząco lepszy niż klamry chirurgiczne w ocenie badacza dotyczącej jakości przylegania przeszczepu, preferowanego sposobu mocowania i zadowolenia z umocowania przeszczepu, ogólnej jakości gojenia i ogólnej szybkości gojenia (p<0,0001).<sup data-drug="Artiss" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Ponadto, ARTISS był znacząco lepszy niż klamry chirurgiczne w ocenie badacza dotyczącej jakości przylegania przeszczepu, preferowanego sposobu mocowania i zadowolenia z umocowania przeszczepu, ogólnej jakości gojenia i ogólnej szybkości gojenia (p28

Badania w populacji pediatrycznej

W badaniu klinicznym preparatu Artiss oceniono trzydziestu siedmiu (37) pacjentów pediatrycznych w wieku 1,1 do 18 lat. Osiemnastu (18) spośród tych pacjentów było w wieku 6 lat lub młodszych. Dawkowanie stosowane w badaniach klinicznych było jednakowe dla pacjentów pediatrycznych i dorosłych.²⁹

Dodatkowe zastosowania kliniczne klejów zawierających aprotyninę

Skuteczność TISSEEL w celu umocowania podskórnie wszczepionej lekkiej siatki została potwierdzona w randomizowanym, kontrolowanym, wieloośrodkowym badaniu przeprowadzonym w latach 2009-2012. W porównaniu do szwu pierwotnego (PS) jako kontrolnego, TISSEEL został użyty do umocowania lekkiej siatki na powięzi (OMR, N = 188, p = 0,0016 w porównaniu do PS), a także pod powięzią (SMR, N = 185, p = 0,05 w porównaniu do PS) w celu wzmocnienia tkanki, aby zapobiec występowaniu przepuklin w ranie operacyjnej u pacjentów z wysokim ryzykiem. Nie wykazano różnicy pomiędzy OMR i SMR (p=0,31).³⁰

ARTISS może zastępować szwy lub klamry chirurgiczne podczas użycia do umocowania przeszczepów skóry w miejscu oparzenia lub rany powstałej na skutek innego urazu. ARTISS może być również stosowany jako uzupełnienie szwów lub klamr chirurgicznych przy łączeniu i sklejaniu płatów skóry w przypadkach, gdy zastosowanie szwów/klamr może nie dać zadowalającego wyniku z uwagi na powstanie krwiaków lub miejscowego nagromadzania płynu surowiczego.³¹