Interakcje
Amiodaron

Interakcje substancji z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Amiodaron, ze względu na swoje właściwości farmakologiczne oraz długi okres półtrwania, wchodzi w liczne, klinicznie istotne interakcje z wieloma grupami leków. Interakcje mogą utrzymywać się przez kilka miesięcy po zakończeniu leczenia amiodaronem ze względu na jego długi okres półtrwania. Interakcje obejmują zarówno mechanizmy farmakodynamiczne, jak i farmakokinetyczne.^{1 2}

Interakcje farmakodynamiczne

Interakcje farmakodynamiczne dotyczą głównie leków wpływających na czynność elektryczną serca oraz leków mogących powodować zaburzenia elektrolitowe. Najgroźniejsze są interakcje z lekami wydłużającymi odstęp QT, które mogą zwiększać ryzyko zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes.³

Leki wywołujące zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes

Jednoczesne stosowanie amiodaronu z poniższymi lekami jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko zaburzeń rytmu typu torsade de pointes:^{4 5}

• leki przeciwarytmiczne klasy Ia, np. chinidyna, prokainamid, dyzopiramid
• leki przeciwarytmiczne klasy III, np. sotalol, bretylium
• inne leki niebędące przeciwarytmicznymi, takie jak winkamina
• podawana dożylnie erytromycyna, kotrimoksazol lub pentamidyna
• leki przeciwpsychotyczne, np. chloropromazyna, lewomepromazyna, tiorydazyna, flufenazyna, sulpiryd, tiapryd, pimozyd, haloperydol, amisulpryd i sertindol
• lit i trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, np. doksepina, maprotylina, amitryptylina
• niektóre leki przeciwhistaminowe, np. terfenadyna, astemizol, mizolastyna
• leki przeciwmalaryczne, np. chinina, meflochina, chlorochina, halofantryna
• moksyfloksacyna
• inhibitory MAO
• cyzapryd

^{6 7}

Fluorochinolony

Szczególną uwagę należy zwrócić na jednoczesne stosowanie amiodaronu z fluorochinolonami. U pacjentów przyjmujących amiodaron jednocześnie z fluorochinolonami zgłaszano rzadkie przypadki wydłużenia odstępu QTc z wystąpieniem zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes lub bez tych zaburzeń. Zaleca się unikanie jednoczesnego podawania amiodaronu i fluorochinolonów (jednoczesne stosowanie z moksyfloksacyną jest bezwzględnie przeciwwskazane).^{8 9}

Leki zwalniające czynność serca lub powodujące zaburzenia automatyzmu lub przewodzenia

Nie zaleca się leczenia skojarzonego z następującymi lekami:¹⁰

• Beta-adrenolityki
• Antagoniści kanału wapniowego spowalniający rytm serca (diltiazem, werapamil)

Przy jednoczesnym podawaniu tych leków z amiodaronem może wystąpić nasilenie działania chronotropowego ujemnego i spowolnienie przewodzenia, co może prowadzić do zaburzeń automatyzmu węzła (znaczna bradykardia) i zaburzeń przewodzenia.^{11 12}

Leki mogące wywołać hipokaliemię i/lub hipomagnezemię

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania amiodaronu z lekami mogącymi prowadzić do hipokaliemii i/lub hipomagnezemii, ponieważ zaburzenia elektrolitowe zwiększają ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu typu torsade de pointes.^{13 14}

Do leków tych należą:

• drażniące leki przeczyszczające – nie zaleca się jednoczesnego stosowania; należy stosować inne rodzaje środków przeczyszczających
• leki moczopędne (np. hydrochlorotiazyd, furosemid)
• kortykosteroidy stosowane ogólnoustrojowo (glikokortkoidy, mineralokortykoidy)
• tetrakozaktyd
• amfoterycyna B podawana dożylnie

^{15 16}

W przypadku hipokaliemii należy podjąć działania naprawcze i ściśle monitorować odstęp QT. W przypadku wystąpienia zaburzeń rytmu typu torsade de pointes nie należy stosować leków przeciwarytmicznych; zaleca się wdrożenie stymulacji komorowej oraz dożylne podanie magnezu.¹⁷

Sofosbuwir i inne leki przeciwwirusowe o działaniu bezpośrednim

Jednoczesne podawanie amiodaronu ze schematami zawierającymi sofosbuwir może prowadzić do ciężkiej objawowej bradykardii. Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków, zaleca się ścisłe monitorowanie pracy serca pacjenta.^{18 19}

Interakcje w znieczuleniu ogólnym

U pacjentów przyjmujących amiodaron poddawanych znieczuleniu ogólnemu zgłaszano potencjalnie ciężkie powikłania, takie jak:^{20 21}

• bradykardia nie odpowiadająca na atropinę
• niedociśnienie tętnicze
• zaburzenia przewodzenia
• zmniejszona pojemność minutowa serca

Obserwowano również bardzo rzadkie przypadki ciężkich powikłań oddechowych (zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych), czasami prowadzących do zgonu, zwykle występujących w okresie bezpośrednio po zabiegu chirurgicznym. Może to być związane z interakcją z tlenem podawanym w dużym stężeniu.^{22 23}

Przed zabiegiem chirurgicznym należy bezwzględnie poinformować anestezjologa o stosowaniu amiodaronu przez pacjenta.^{24 25}

Wpływ amiodaronu na inne produkty lecznicze

Amiodaron i/lub jego metabolit, deetyloamiodaron, hamują aktywność wielu izoenzymów cytochromu P450 (CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6) oraz glikoproteiny P, co może prowadzić do zwiększenia narażenia na liczne leki będące substratami tych enzymów.^{26 27}

Substraty glikoproteiny P

Amiodaron jest inhibitorem glikoproteiny P. Przypuszcza się, że jednoczesne stosowanie amiodaronu z substratami glikoproteiny P wiąże się ze zwiększeniem narażenia na te substraty.^{28 29}

Do ważnych klinicznie substratów glikoproteiny P, których stężenie może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania z amiodaronem, należą:

• Digoksyna: Podawanie amiodaronu pacjentom przyjmującym digoksynę powoduje zwiększenie stężenia digoksyny w osoczu, a tym samym pojawienie się objawów podmiotowych i przedmiotowych związanych z dużym stężeniem digoksyny. Mogą wystąpić zaburzenia automatyzmu (nasilona bradykardia) i przewodzenia. Zaleca się monitorowanie parametrów klinicznych, biologicznych i EKG, aby nie przeoczyć objawów toksyczności glikozydów nasercowych oraz zmniejszenie dawki digoksyny o połowę.^{30 31}
• Dabigatran: Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania amiodaronu z dabigatranem, ze względu na ryzyko krwawienia. Konieczne może być dostosowanie dawki dabigatranu, zgodnie z zaleceniami.^{32 33}

Substraty CYP2C9

Amiodaron zwiększa stężenie w osoczu substratów izoenzymu CYP2C9 cytochromu P450, takich jak doustne leki przeciwzakrzepowe (warfaryna, fenprokumon) i fenytoina, poprzez hamowanie tego enzymu.^{34 35}

• Warfaryna i fenprokumon: Połączenie warfaryny i fenprokumonu z amiodaronem może nasilać działanie doustnych leków przeciwzakrzepowych, a tym samym zwiększać ryzyko krwawienia. Zaleca się częstsze kontrolowanie czasu protrombinowego (INR), zarówno podczas leczenia, jak i po zakończeniu leczenia amiodaronem. Należy odpowiednio zmniejszyć dawkę doustnych leków przeciwzakrzepowych (warfaryny i fenprokumonu).^{36 37}
• Fenytoina: Połączenie fenytoiny i amiodaronu może prowadzić do przedawkowania fenytoiny, powodując objawy neurologiczne. Jeśli wystąpią objawy przedawkowania (np. zaburzenia widzenia, drżenie, zawroty głowy) należy zmniejszyć dawkę fenytoiny oraz oznaczyć stężenie fenytoiny w osoczu.^{38 39}

Substraty CYP2D6

Amiodaron hamuje również CYP2D6, co może prowadzić do zwiększenia stężenia leków metabolizowanych przez ten izoenzym.⁴⁰

• Flekainid: Ponieważ flekainid jest metabolizowany głównie przez CYP2D6, amiodaron poprzez hamowanie tego enzymu może zwiększać stężenie flekainidu w osoczu. Zaleca się zmniejszenie dawki flekainidu o 50% i ścisłe monitorowanie stanu pacjenta pod kątem działań niepożądanych. W takich przypadkach jest wysoce zalecane kontrolowanie stężenia flekainidu w osoczu.^{41 42}

Substraty CYP3A4

Amiodaron jest inhibitorem wątrobowego mikrosomalnego enzymu cytochromu 3A4 (CYP3A4). To zahamowanie może skutkować nieoczekiwanie wysokim stężeniem innych leków w osoczu, które są metabolizowane przez CYP3A4, co może prowadzić do ich zwiększonej toksyczności.^{43 44}

Do ważnych klinicznie substratów CYP3A4, których stężenie może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania z amiodaronem, należą:

• Cyklosporyna: W przypadku stosowania skojarzonego, stężenie cyklosporyny w osoczu może zwiększyć się nawet dwukrotnie. Aby utrzymać stężenie cyklosporyny w osoczu w zakresie terapeutycznym konieczne może być zmniejszenie jej dawki.^{45 46}
• Statyny: Ryzyko toksycznego działania na mięśnie (miopatia, rabdomioliza) jest większe podczas podawania amiodaronu jednocześnie ze statynami metabolizowanymi przez CYP3A4, takimi jak symwastatyna, atorwastatyna i lowastatyna. Podczas leczenia z amiodaronem należy stosować statyny niemetabolizowane przez CYP3A4.^{47 48}
• Inne leki metabolizowane przez CYP3A4: lidokaina, syrolimus, takrolimus, syldenafil, fentanyl, midazolam, triazolam, dihydroergotamina, ergotamina i kolchicyna.^{49 50}

Interakcja z substratami innych enzymów CYP P450

Badania in vitro wykazały, że amiodaron może także hamować CYP1A2, CYP2C19 i CYP2D6 poprzez swój główny metabolit. Przewiduje się, iż amiodaron podawany jednocześnie z lekami, których metabolizm zależy od CYP1A2, CYP2C19 i CYP2D6, może zwiększać stężenie tych leków w surowicy.^{51 52}

Wpływ innych produktów leczniczych na amiodaron

Inhibitory CYP3A4 i CYP2C8 mogą potencjalnie hamować metabolizm amiodaronu i zwiększać narażenie na amiodaron. Podczas leczenia amiodaronem zalecane jest unikanie inhibitorów CYP3A4 (np. soku grejpfrutowego i niektórych produktów leczniczych).^{53 54}

Sok grejpfrutowy hamuje cytochrom P450 3A4 i może zwiększać stężenie amiodaronu w osoczu. Podczas doustnego leczenia amiodaronem należy unikać spożywania soku grejpfrutowego.^{55 56}

Interakcje z alkoholem

Interakcje amiodaronu z alkoholem nie zostały szczegółowo opisane w dostępnej literaturze klinicznej. Jednakże, biorąc pod uwagę mechanizm działania amiodaronu i jego potencjał do wywoływania działań niepożądanych, należy rozważyć następujące aspekty interakcji z alkoholem:

• Potencjalne nasilenie działania depresyjnego na układ sercowo-naczyniowy – zarówno amiodaron, jak i alkohol mogą wpływać na czynność serca, co może teoretycznie prowadzić do nasilenia bradykardii lub innych zaburzeń rytmu serca.
• Zwiększone ryzyko hepatotoksyczności – amiodaron może powodować uszkodzenie wątroby, a alkohol jest znanym hepatotoksynem, co może zwiększać ryzyko uszkodzenia wątroby przy jednoczesnym stosowaniu.
• Potencjalne interakcje metaboliczne – alkohol jest metabolizowany przez enzymy wątrobowe, które mogą konkurować z metabolizmem amiodaronu, potencjalnie wpływając na stężenie leku.
• Zwiększone ryzyko działań niepożądanych ze strony OUN – alkohol może nasilać niektóre działania niepożądane amiodaronu, takie jak zawroty głowy czy zaburzenia koordynacji.

Ze względu na powyższe potencjalne interakcje oraz fakt, że amiodaron jest stosowany w ciężkich schorzeniach serca, zaleca się znaczne ograniczenie lub całkowite unikanie spożywania alkoholu przez pacjentów przyjmujących amiodaron. Pacjenci powinni skonsultować się z lekarzem prowadzącym odnośnie indywidualnych zaleceń dotyczących spożywania alkoholu podczas terapii amiodaronem.

Tabela interakcji amiodaronu z innymi lekami