Właściwości farmakodynamiczne
Amiodaron

Właściwości farmakodynamiczne amiodaronu – mechanizm działania

Amiodaron jest dwujodową pochodną benzofuranu i jest zaliczany do leków przeciwarytmicznych klasy III według klasyfikacji Vaughana-Williamsa. Podstawowy mechanizm działania polega na wydłużaniu czasu trwania potencjału czynnościowego serca w miocytach przedsionkowych i komorowych poprzez hamowanie czynności kanałów potasowych K+ w sercu. Dochodzi przede wszystkim do zablokowania szybkiego komponentu opóźnionego potasowego prądu prostującego (IKr), co prowadzi do wydłużenia okresu refrakcji potencjału czynnościowego, hamowania arytmii ektopowych i nawrotnych oraz wydłużenia odstępu QTc w zapisie EKG.¹

Amiodaron wykazuje jednak działanie wielokierunkowe, nie ograniczając się tylko do efektu klasy III. Lek hamuje również kanały sodowe Na+ (efekt klasy I) oraz kanały wapniowe Ca2+ (efekt klasy IV) w sercu. To ostatnie działanie może prowadzić do spowolnienia przewodzenia w węźle zatokowo-przedsionkowym i przedsionkowo-komorowym.²

Podczas długotrwałego podawania, amiodaron hamuje również migrację kanałów jonowych z retikulum endoplazmatycznego do błony komórkowej w kardiomiocytach, co może wyjaśniać jego długotrwałe działanie elektrofizjologiczne.³

Efekty adrenergiczne i hemodynamiczne

Amiodaron jest niekompetycyjnym antagonistą zarówno receptorów beta-, jak i alfa-adrenergicznych, a zatem wywiera działanie hemodynamiczne polegające na rozszerzeniu tętnic wieńcowych i naczyń obwodowych, co prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego. Właściwości beta-adrenolityczne amiodaronu przyczyniają się do ujemnego działania inotropowego (zmniejszenie kurczliwości mięśnia sercowego), chronotropowego (zmniejszenie częstości rytmu serca) i dromotropowego (spowolnienie przewodzenia).⁴

Zwolnienie czynności serca następuje na skutek zmniejszenia automatyzmu węzła zatokowego, a działanie to nie jest znoszone przez atropinę.⁵

Wpływ na tarczycę

Niektóre działania amiodaronu przypominają skutki niedoczynności tarczycy, co może wynikać z zahamowania syntezy hormonu tarczycy. Amiodaron jest silnym inhibitorem aktywności 5′-monodejodynazy jodotyroniny, która jest głównym enzymem konwertującym T4 do T3. U szczurów obserwowano zwiększenie stężenia hormonu stymulującego tarczycę (TSH), tyroksyny (T4) i trijodotyroniny odwrotnej (rT3) w surowicy oraz zmniejszenie stężenia trijodotyroniny (T3) w surowicy w wyniku zahamowania dejodynacji T4 do T3. To działanie przeciwtarczycowe amiodaronu może przyczyniać się do jego działania elektrofizjologicznego na serce.⁶

Aktywność głównego metabolitu

Główny metabolit amiodaronu, N-desetylamiodaron (lub N-deetyloamiodaron), wykazuje wpływ elektrofizjologiczny na serce podobny do substancji macierzystej.⁷

Szczegółowe efekty elektrofizjologiczne amiodaronu

Amiodaron wywiera złożony wpływ na właściwości elektrofizjologiczne serca, co przekłada się na jego wysoką skuteczność w leczeniu arytmii:

• Wydłużenie fazy 3 potencjału czynnościowego komórek mięśnia sercowego, powodujące zwolnienie przepływu jonów potasu (klasa III wg podziału Vaughana Williamsa)⁸
• Zwolnienie przewodzenia na poziomie węzła zatokowo-przedsionkowego, przedsionków i węzła przedsionkowo-komorowego – im szybszy rytm serca, tym działanie bardziej nasilone; brak wpływu na przewodzenie śródkomorowe⁹
• Wydłużenie okresu refrakcji i zmniejszenie pobudliwości komórek mięśnia sercowego na poziomie przedsionków, węzła przedsionkowo-komorowego i komór¹⁰
• Zwolnienie przewodzenia i wydłużenie okresu refrakcji w dodatkowych szlakach przedsionkowo-komorowych¹¹
• Brak ujemnego działania inotropowego (lub słabe działanie inotropowe ujemne przy dużych dawkach)^{12 13}

Skuteczność kliniczna amiodaronu

Amiodaron w zatrzymaniu krążenia – badania kliniczne

Bezpieczeństwo i skuteczność amiodaronu podawanego dożylnie u pacjentów z zatrzymaniem krążenia w warunkach pozaszpitalnych, w wyniku migotania komór odpornego na defibrylację, oceniano w dwóch kluczowych badaniach z podwójnie ślepą próbą:

• Badanie ARREST – porównujące amiodaron z placebo
• Badanie ALIVE – porównujące amiodaron z lidokainą

Pierwszorzędowym punktem końcowym obu badań była liczba pacjentów, którzy przeżyli do momentu przyjęcia do szpitala.¹⁴

Badanie ARREST

W badaniu ARREST 504 pacjentom z pozaszpitalnym zatrzymaniem krążenia w wyniku migotania komór lub częstoskurczu komorowego bez tętna, opornego na 3 lub więcej defibrylacji i epinefrynę, podano albo 300 mg amiodaronu rozcieńczonego w 20 ml glukozy 5% w szybkim wstrzyknięciu do żyły obwodowej (246 pacjentów) albo placebo (258 pacjentów).¹⁵

U 197 pacjentów (39%), którzy przeżyli transport do szpitala, amiodaron znacznie zwiększył szanse resuscytacji i hospitalizacji: 44% w grupie leczonej amiodaronem, w porównaniu do 34% w grupie otrzymującej placebo (p = 0,03). Po skorygowaniu o inne niezależne czynniki prognostyczne, skorygowany współczynnik przeżycia do momentu przyjęcia do szpitala wynosił 1,6 (95% przedział ufności, 1,1 – 2,4; p = 0,02) w grupie otrzymującej amiodaron w porównaniu z grupą placebo.¹⁶

Częstość występowania niedociśnienia (59% w stosunku do 25%, p = 0,04) i bradykardii (41% w porównaniu do 25%, p = 0,004) była większa u pacjentów otrzymujących amiodaron niż u pacjentów otrzymujących placebo.¹⁷

Badanie ALIVE

W badaniu ALIVE 347 pacjentów z migotaniem komór opornym na trzy defibrylacje, epinefrynę podaną dożylnie i kolejną defibrylację lub z migotaniem komór nawracającym po początkowej udanej defibrylacji zostało poddanych randomizacji do grup, w których stosowano amiodaron (5 mg/kg szacowanej masy ciała, rozpuszczone w 30 ml 5% glukozy) z placebo odpowiadającym lidokainie, lub lidokainę (1,5 mg/kg w stężeniu 10 mg/ml) z placebo odpowiadającym amiodaronowi, zawierającym ten sam rozpuszczalnik (polisorbat 80).¹⁸

Spośród 347 pacjentów włączonych do badania, w przypadku podania amiodaronu uzyskano istotny wzrost szans na skuteczną resuscytację i przyjęcie do szpitala: 22,8% w grupie otrzymującej amiodaron (41 spośród 180 pacjentów) w porównaniu do 12% w grupie otrzymującej lidokainę (20 spośród 167 pacjentów), p=0,009.¹⁹

Po skorygowaniu o inne czynniki wpływające na prawdopodobieństwo przeżycia, skorygowany współczynnik przeżycia do momentu przyjęcia do szpitala wynosił 2,49 (95% przedział ufności, 1,28-4,85; p=0,007) w grupie otrzymującej amiodaron w porównaniu z grupą otrzymującą lidokainę.²⁰

Nie stwierdzono różnic pomiędzy grupami otrzymującymi amiodaron i lidokainę w zakresie odsetka pacjentów, którzy wymagali leczenia bradykardii z zastosowaniem atropiny lub leczenia presyjnego z zastosowaniem dopaminy, lub w zakresie odsetka chorych, którzy otrzymali lidokainę w badaniu otwartym.²¹

Odsetek pacjentów, u których po defibrylacji utrzymało się zatrzymanie krążenia po podaniu pierwszego badanego leku, był istotnie większy w grupie otrzymującej lidokainę (28,9%) niż w grupie otrzymującej amiodaron (18,4%), p=0,04.²²

Dawkowanie u dzieci i młodzieży

W populacji pediatrycznej nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych dotyczących amiodaronu. W opublikowanych badaniach, bezpieczeństwo stosowania amiodaronu oceniono u 1118 dzieci z różnymi zaburzeniami rytmu serca.²³

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów pediatrycznych zastosowano następujące dawki:

Podanie doustne

• Dawka nasycająca: 10 do 20 mg/kg masy ciała/dobę przez 7 do 10 dni (lub 500 mg/m² powierzchni ciała/dobę, jeśli przeliczano na m²).²⁴
• Dawka podtrzymująca: należy zastosować najmniejszą dawkę skuteczną; w zależności od indywidualnej reakcji pacjenta można zastosować dawki w zakresie od 5 do 10 mg/kg masy ciała/dobę (lub 250 mg/m² powierzchni ciała/dobę, jeśli przeliczano na m²).²⁵

Podanie dożylne

• Dawka nasycająca: 5 mg/kg masy ciała przez 20 minut do 2 godzin.²⁶
• Dawka podtrzymująca: 10 do 15 mg/kg masy ciała/dobę przez kilka godzin do kilku dni.²⁷

W razie konieczności można jednocześnie rozpocząć leczenie doustne, stosując zwykłą dawkę nasycającą.²⁸