Właściwości farmakokinetyczne
Amiodaron

Właściwości farmakokinetyczne amiodaronu

Amiodaron charakteryzuje się nietypową oraz złożoną farmakokinetyką, która nie została w pełni wyjaśniona. Cechą charakterystyczną tej substancji jest powolne tempo eliminacji oraz znaczne powinowactwo do tkanek.¹²

Wchłanianie

Po podaniu dożylnym maksymalne działanie amiodaronu osiąga się po około 15 minutach. Natomiast po podaniu doustnym, biodostępność wynosi około 35-55%, co wynika z powolnego i częściowego wchłaniania z przewodu pokarmowego. Ponadto ilość wchłanianego leku może różnić się u poszczególnych osób, co jest efektem znaczącego efektu pierwszego przejścia.³⁴⁵⁶

Dystrybucja

Po osiągnięciu maksymalnego stężenia we krwi następuje dystrybucja amiodaronu do tkanek i szybkie zmniejszanie stężenia leku w osoczu, co następuje w ciągu około 4 godzin. Aby uzyskać wysycenie tkanki, które jest warunkiem skuteczności terapeutycznej, należy kontynuować leczenie (dożylnie lub doustnie). Podczas fazy wysycania amiodaron gromadzi się zwłaszcza w tkance tłuszczowej. Stan równowagi dynamicznej osiąga się w okresie od jednego do kilku miesięcy.⁷⁸

Amiodaron silnie wiąże się z białkami osocza (>95%) i wykazuje duże powinowactwo do tkanek. Stosunek stężenia amiodaronu w komórkach mięśniowych do stężenia w surowicy krwi jest większy niż 20:1, a dla tkanki tłuszczowej wynosi nawet 300:1. ^{95%).”>9 95%).”>10 95%).”>1112}

Badania przeprowadzone zarówno na zdrowych ochotnikach, jak i osobach chorych, którym dożylnie podano amiodaron, wykazały, że wyliczone objętości dystrybucji oraz całkowity klirens przy wykorzystaniu modelu dwukompartmentowego były podobne w obu grupach. Eliminacja amiodaronu po dożylnym podaniu okazała się zgodna z rozkładem dwuwykładniczym z fazą dystrybucji trwającą około 4 godzin.¹³¹⁴¹⁵

Bardzo duża objętość dystrybucji w połączeniu ze stosunkowo niewielką pozorną objętością w kompartmencie centralnym wskazuje na znaczne rozmieszczenie tkankowe. Średnie wartości dystrybucji amiodaronu po podaniu dożylnym dawki pojedynczej (5 mg/kg mc. w ciągu 15 minut) są następujące: objętość dystrybucji centralnej 0,2 l/kg, a w fazie stacjonarnej: 40-84 l/kg. Objętość dystrybucji w fazie stacjonarnej dla jego aktywnego metabolitu (deetyloamiodaronu) wynosi 68-168 l/kg.¹⁶¹⁷¹⁸

Metabolizm

Amiodaron jest głównie metabolizowany przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4), a także przez CYP2C8. Głównym aktywnym metabolitem amiodaronu u ludzi jest deetyloamiodaron (DEA), który powstaje na drodze metabolizmu wątrobowego. Uważa się, że enzymem odpowiedzialnym za desetylację jest cytochrom P450 3A4.^19202122

Amiodaron i jego metabolit, deetyloamiodaron, wykazują in vitro potencjał hamowania wielu enzymów cytochromu P450: CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2A6, CYP2B6 oraz CYP2C8. Ponadto, oba związki mają również potencjał hamowania niektórych transporterów, takich jak glikoproteina P i organiczne transportery kationowe (OCT2). Jedno z badań wykazało, że amiodaron może powodować wzrost stężenia kreatyniny (substratu OCT2) w surowicy o 1,1-11%.²³²⁴²⁵

Dane in vitro opisują interakcje amiodaronu z substratami CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 oraz glikoproteiny P, co ma istotne znaczenie kliniczne przy jednoczesnym podawaniu innych substancji leczniczych.²⁶²⁷²⁸

Eliminacja

Amiodaronu chlorowodorek charakteryzuje się długim okresem półtrwania, który wykazuje znaczną zmienność międzyosobniczą i wynosi od 20 do 100 dni. Lek jest eliminowany głównie przez wątrobę z żółcią, a około 10% substancji jest wydalane z moczem. Ze względu na niewielką eliminację przez nerki, pacjentom z niewydolnością nerek można podawać zazwyczaj stosowaną dawkę. Po odstawieniu leku, amiodaron jest wydalany przez kilka miesięcy.²⁹³⁰³¹

Średnie wartości eliminacji amiodaronu po podaniu dożylnym dawki pojedynczej (5 mg/kg mc. w ciągu 15 minut) są następujące: klirens 90-158 ml/h/kg i okres półtrwania (t½) 20-47 dni. Klirens dla jego aktywnego metabolitu wynosi 197-290 ml/h/kg, a t½ jest podobny do okresu półtrwania amiodaronu.³²

Okres półtrwania po podaniu 400 mg amiodaronu w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolusie) wyniósł w przybliżeniu 11 godzin.³³³⁴³⁵

W przypadku podania doustnego, usuwanie amiodaronu z organizmu przebiega dwufazowo. W pierwszym etapie następuje eliminacja z tkanek o dużym przepływie krwi (stężenie amiodaronu w surowicy zmniejsza się o połowę w ciągu 2,5 do 10 dni). Dalsza eliminacja przebiega znacznie wolniej (26-107 dni), co jest związane z uwalnianiem amiodaronu ze słabo ukrwionych tkanek, takich jak tkanka tłuszczowa. Okres półtrwania amiodaronu po podaniu doustnym wynosi 14 do 30 dni, a jego metabolitu około 61 dni.³⁶

Szczególne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież

Nie przeprowadzono kontrolowanych badań z udziałem dzieci i młodzieży. W nielicznie opublikowanych, dostępnych danych dotyczących stosowania amiodaronu u dzieci, nie stwierdzono różnic w porównaniu z pacjentami dorosłymi.^3738394041

Wpływ wieku, płci i czynności narządów

Na podstawie dostępnych danych wykazano, że wiek, płeć, zaburzenia czynności nerek lub wątroby nie mają znaczącego wpływu na dystrybucję amiodaronu lub jego aktywnego metabolitu.⁴²

Przenikanie przez barierę łożyskową

Amiodaron i jego metabolit przenikają przez barierę łożyskową w około 10-15%, a także są wydzielane do mleka matki, co należy uwzględnić przy stosowaniu leku u kobiet w ciąży i karmiących piersią.⁴³

Parametry farmakokinetyczne

⁴⁴⁴⁵⁴⁶