Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ambrysentan

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie ambrysentanu

Ambrysentan, jako substancja aktywna produktu leczniczego Ambrisentan Accord, został poddany szerokiej ocenie w badaniach przedklinicznych. Dane te dostarczają istotnych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania tej substancji przed wprowadzeniem jej do praktyki klinicznej.¹

Wpływ na układ krążenia i wątrobę

Ze względu na mechanizm działania typowy dla antagonistów receptora endoteliny (ERA), duża, pojedyncza dawka ambrysentanu może powodować obniżenie ciśnienia tętniczego, prowadząc do niedociśnienia i objawów związanych z rozszerzeniem naczyń krwionośnych. Jest to istotna informacja w kontekście potencjalnego przedawkowania leku.²

Badania wykazały, że ambrysentan nie jest inhibitorem transportu kwasów żółciowych. Nie udowodniono również, aby substancja ta wykazywała jawną hepatotoksyczność, co stanowi ważną informację w kontekście bezpieczeństwa wątrobowego.³

Efekty w układzie oddechowym

Długotrwałe podawanie ambrysentanu gryzoniom, nawet w dawkach mniejszych niż dawki terapeutyczne stosowane u ludzi, prowadziło do wystąpienia stanu zapalnego i zmian w nabłonku jamy nosowej. U psów, po przewlekłym stosowaniu dużych dawek ambrysentanu i ekspozycji przekraczającej 20-krotnie ekspozycję u ludzi, obserwowano jedynie niewielkie reakcje zapalne.⁴

U szczurów odnotowano przerost małżowin kości sitowej w jamie nosowej podczas ekspozycji prowadzącej do trzykrotnego przekroczenia AUC w porównaniu do zastosowań klinicznych. Co istotne, takiego przerostu kości nosa nie zaobserwowano podczas badań u myszy i psów. Na podstawie doświadczeń z innymi cząsteczkami, przerost małżowin nosowych u szczurów jest interpretowany jako znana reakcja na zmiany zapalne w tym obszarze anatomicznym.⁵

Właściwości genotoksyczne i rakotwórcze

Ambrysentan w wysokich stężeniach wykazywał działania klastogenne na komórki ssaków w badaniach in vitro. Jednakże substancja ta nie wykazywała działań mutagennych i genotoksycznych u bakterii, jak również nie powodowała takich działań podczas dwóch badań in vivo prowadzonych na gryzoniach.⁶

W 2-letnich badaniach na szczurach i myszach, w których ambrysentan był podawany doustnie, nie stwierdzono właściwości rakotwórczych. Zaobserwowano jedynie niewielkie zwiększenie częstości występowania gruczolakowłókniaków sutka – łagodnych guzów – wyłącznie u samców szczurów, które otrzymywały największą dawkę. Ekspozycja systemowa na ambrysentan u tych samców szczurów (w oparciu o AUC w stanie stacjonarnym) była 6-krotnie większa niż ekspozycja występująca po dawce klinicznej 10 mg/dzień.⁷

Wpływ na płodność i funkcje rozrodcze

Wpływ na funkcje rozrodcze u samców

W badaniach toksyczności i płodności, w których zastosowano doustne dawki wielokrotne ambrysentanu, u samców szczurów i myszy obserwowano zanik kanalików nasiennych, czasem związany z aspermią. Obserwacje te występowały bez marginesu bezpieczeństwa. Zmiany w kanalikach nasiennych nie zawsze całkowicie ustępowały w ocenianych okresach bez podawania leku.⁸

Co istotne, nie stwierdzono zmian w jądrach w badaniach na psach, trwających do 39 tygodni, przy ekspozycji 35 razy większej niż obserwowana u ludzi (na podstawie AUC). U samców szczurów ambrysentan nie miał wpływu na ruchliwość plemników, niezależnie od badanej dawki (do 300 mg/kg/dobę).⁹

Po podaniu dawki 300 mg/kg/dobę występowało niewielkie (<10%) zmniejszenie odsetka morfologicznie prawidłowych plemników, jednak efekt ten nie występował po podaniu dawki 100 mg/kg/dobę, co odpowiada ponad 9-krotnie większej ekspozycji na lek niż po podaniu dawki 10 mg/dobę w warunkach klinicznych. Wpływ ambrysentanu na rozrodczość u mężczyzn pozostaje nieznany.¹⁰

Działanie teratogenne

Wykazano, że ambrysentan wywiera działanie teratogenne u myszy i królików. Po zastosowaniu każdej badanej dawki obserwowano nieprawidłowości żuchwy, języka i/lub podniebienia.¹¹

W badaniu prowadzonym na szczurach zaobserwowano zwiększenie częstości występowania szeregu wad wrodzonych, w tym:

• Wady przegrody międzykomorowej
• Wady pnia naczyniowego
• Nieprawidłowości tarczycy i grasicy
• Kostnienia trzonu kości klinowej
• Występowania tętnicy pępkowej po lewej stronie pęcherza moczowego zamiast po prawej

¹²

Należy zauważyć, że teratogenność jest podejrzewanym skutkiem działania leków z grupy antagonistów receptora endoteliny (ERA).¹³

Wpływ na okres ciąży i laktacji

Podawanie ambrysentanu u samic szczurów począwszy od okresu późnej ciąży oraz w okresie laktacji powodowało niepożądane zachowania matki, zmniejszone przeżycie noworodków i upośledzenie zdolności rozrodczej potomstwa. Podczas badań sekcyjnych stwierdzano zmniejszenie jąder u potomstwa. Efekty te występowały po ekspozycji powodującej trzykrotne przekroczenie AUC uzyskiwanego podczas stosowania maksymalnych dawek u ludzi.¹⁴

Wpływ na organizmy młode

Powyższe obserwacje są istotne w kontekście potencjalnego stosowania ambrysentanu u młodych pacjentów. Dostępne dane niekliniczne nie pozwalają na pełne zrozumienie znaczenia klinicznego tych obserwacji dla dzieci w wieku poniżej 8 lat.¹⁵