Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Ambrysentan

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania ambrysentanu

Ambrysentan jest antagonistą receptora endoteliny (ERA) stosowanym w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego (PAH). Podczas terapii tym lekiem należy zachować szczególną ostrożność i uwzględnić szereg istotnych aspektów klinicznych, które mogą wpłynąć na bezpieczeństwo pacjenta.¹

Ograniczenia stosowania w zależności od klasy czynnościowej PAH

Istnieją pewne ograniczenia dotyczące stosowania ambrysentanu w zależności od zaawansowania choroby. Lek nie został dostatecznie przebadany u pacjentów z PAH w klasie czynnościowej I według WHO, co uniemożliwia jednoznaczne określenie stosunku korzyści do ryzyka w tej grupie chorych. Nie ustalono również skuteczności monoterapii ambrysentanem u pacjentów w klasie czynnościowej IV według WHO, która obejmuje przypadki najbardziej zaawansowane. W przypadku pogorszenia stanu klinicznego pacjenta, należy rozważyć wdrożenie leczenia zalecanego w ciężkich stadiach zaawansowania choroby, jak na przykład terapię epoprostenolem.²

Monitorowanie czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby często towarzyszą PAH, a podczas terapii ambrysentanem obserwowano przypadki przypominające autoimmunologiczne zapalenie wątroby, w tym możliwe zaostrzenie wcześniej istniejącego autoimmunologicznego zapalenia wątroby. Raportowano również uszkodzenie wątroby oraz zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych potencjalnie związane z leczeniem tym lekiem.³

Z tego powodu przed rozpoczęciem leczenia ambrysentanem konieczne jest skontrolowanie aktywności aminotransferaz wątrobowych (AlAT i AspAT). Leczenia produktem Ambrisentan Accord nie należy rozpoczynać u pacjentów z wyjściowymi wartościami AlAT i/lub AspAT przekraczającymi trzykrotność górnej granicy normy (>3 × GGN).^{3 x GGN”>4}

W trakcie leczenia ambrysentanem zaleca się:

• Comiesięczne monitorowanie aktywności AlAT i AspAT
• Monitorowanie pacjentów pod kątem objawów uszkodzenia wątroby

⁵

Leczenie ambrysentanem należy przerwać w przypadku wystąpienia:

• Trwałego, niewyjaśnionego, klinicznie istotnego zwiększenia aktywności AlAT i/lub AspAT
• Zwiększenia aktywności AlAT i/lub AspAT z towarzyszącymi objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi uszkodzenia wątroby (np. żółtaczka)

⁶

U pacjentów bez objawów klinicznych uszkodzenia wątroby lub żółtaczki można rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia ambrysentanem po normalizacji aktywności enzymów wątrobowych. W takich przypadkach zalecana jest konsultacja hepatologiczna.⁷

Monitorowanie stężenia hemoglobiny

Stosowanie leków z grupy antagonistów receptora endoteliny (ERA), w tym ambrysentanu, wiąże się ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny i hematokrytu. Większość przypadków spadku stężenia hemoglobiny obserwowano w pierwszych 4 tygodniach leczenia, po czym wartości zazwyczaj ulegały stabilizacji.⁸

W długoterminowych badaniach klinicznych, prowadzonych przez okres do 4 lat, średnie zmniejszenie stężenia hemoglobiny względem wartości wyjściowych (w przedziale od 0,9 do 1,2 g/dl) utrzymywało się podczas całego okresu leczenia ambrysentanem. Po wprowadzeniu leku do obrotu raportowano przypadki niedokrwistości wymagające przetoczenia komórek krwi.⁹

W związku z powyższym:

• Nie zaleca się rozpoczynania leczenia ambrysentanem u pacjentów z klinicznie istotną niedokrwistością
• Zaleca się monitorowanie stężenia hemoglobiny i/lub hematokrytu podczas leczenia, w szczególności po 1 miesiącu, 3 miesiącach, a następnie okresowo, zgodnie z praktyką kliniczną
• W przypadku klinicznie istotnego obniżenia stężenia hemoglobiny lub hematokrytu, po wykluczeniu innych przyczyn, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia

¹⁰

Warto odnotować, że częstość występowania niedokrwistości jest większa w przypadku leczenia ambrysentanem w skojarzeniu z tadalafilem (częstość zdarzenia niepożądanego 15%), w porównaniu do częstości występowania niedokrwistości w przypadku stosowania ambrysentanu oraz tadalafilu w monoterapii (odpowiednio: 7% i 11%).¹¹

Zatrzymanie płynów

Po zastosowaniu antagonistów receptorów endotelinowych (ERA), w tym również ambrysentanu, obserwowano obrzęki obwodowe. W większości przypadków obrzęki obwodowe występujące w badaniach klinicznych miały nasilenie łagodne do umiarkowanego, chociaż mogą one występować częściej i być bardziej nasilone u pacjentów w wieku ≥65 lat. W krótkoterminowych badaniach klinicznych obrzęki obwodowe obserwowano częściej po zastosowaniu dawki 10 mg ambrysentanu.¹²

Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki zatrzymania płynów, które występowały w ciągu kilku tygodni od rozpoczęcia leczenia ambrysentanem. W niektórych przypadkach konieczne było zastosowanie diuretyków, hospitalizacja lub zgłaszano przypadki niewyrównanej niewydolności serca.¹³

Postępowanie w przypadku zatrzymania płynów:

• Istniejące uprzednio zatrzymanie płynów powinno być leczone zgodnie z zasadami leczenia przed rozpoczęciem stosowania ambrysentanu
• W przypadku wystąpienia klinicznie istotnego zatrzymania płynów, związanego lub niezwiązanego ze zwiększeniem masy ciała, należy ustalić przyczynę (ambrysentan, współistniejąca niewydolność serca lub inna) oraz określić potrzebę zastosowania konkretnego leczenia lub odstawienia ambrysentanu

¹⁴

Warto zauważyć, że częstość występowania obrzęków obwodowych jest większa w przypadku leczenia ambrysentanem w skojarzeniu z tadalafilem (częstość zdarzenia niepożądanego 45%), w porównaniu do częstości występowania obrzęków obwodowych przy stosowaniu ambrysentanu oraz tadalafilu w monoterapii (odpowiednio: 38% i 28%). Częstość występowania obrzęków obwodowych jest największa w ciągu pierwszego miesiąca od rozpoczęcia leczenia.¹⁵

Kobiety w wieku rozrodczym

Leczenie produktem Ambrisentan Accord u kobiet w wieku rozrodczym można rozpocząć wyłącznie po spełnieniu następujących warunków:

• Uzyskaniu ujemnego wyniku testu ciążowego
• Zastosowaniu skutecznej metody antykoncepcji

¹⁶

W przypadku jakichkolwiek wątpliwości dotyczących metod antykoncepcji zalecana jest konsultacja ginekologiczna. Podczas stosowania ambrysentanu zaleca się comiesięczne wykonywanie testów ciążowych.¹⁷

Choroba żylno-okluzyjna płuc

U pacjentów z chorobą żylno-okluzyjną płuc podczas stosowania leków rozszerzających naczynia, takich jak antagoniści receptora endoteliny (ERA), stwierdzono przypadki obrzęku płuc. Z tego powodu, jeżeli u pacjentów rozwija się ostry obrzęk płuc podczas stosowania ambrysentanu, należy rozważyć możliwość występowania u nich choroby żylno-okluzyjnej płuc.¹⁸

Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi

Pacjenci leczeni ambrysentanem, u których rozpoczęto terapię ryfampicyną, wymagają dokładnego monitorowania.¹⁹