Właściwości farmakodynamiczne
Ambrysentan

Mechanizm działania ambrysentanu

Ambrysentan, substancja aktywna leku Ambrisentan Accord, jest doustnym, selektywnym antagonistą receptora endoteliny A (ETA), należącym do grupy pochodnych kwasu propionowego. Substancja ta odgrywa istotną rolę w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego (PAH), blokując receptory ETA, które występują głównie na komórkach mięśniówki gładkiej naczyń krwionośnych oraz miocytach mięśnia sercowego. Endotelina pełni kluczową funkcję w patofizjologii PAH, a jej blokowanie przez ambrysentan zapobiega aktywacji układu przekaźników, która w normalnych warunkach prowadziłaby do skurczu naczyń i proliferacji komórek mięśni gładkich.¹

Cechą wyróżniającą ambrysentan jest jego wysoka selektywność wobec receptorów ETA w porównaniu do receptorów ETB (około 4000-krotnie wyższa). Ta właściwość ma szczególne znaczenie terapeutyczne, ponieważ pozwala na zachowanie wytwarzania substancji powodujących rozkurcz naczyń – tlenku azotu i prostacykliny, które zachodzi za pośrednictwem receptorów ETB. Jest to istotny mechanizm farmakodynamiczny, który może przyczyniać się do skuteczności terapeutycznej ambrysentanu w PAH.²

Skuteczność kliniczna w badaniach fazy 3

Skuteczność kliniczna ambrysentanu została potwierdzona w dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych, wieloośrodkowych, kontrolowanych placebo badaniach kluczowych fazy 3 – ARIES-1 i ARIES-2. W badaniach tych uczestniczyło odpowiednio 201 i 192 pacjentów, u których oceniano wpływ różnych dawek ambrysentanu (2,5 mg, 5 mg i 10 mg) w porównaniu z placebo. Do badań włączano pacjentów z idiopatycznym PAH lub z PAH związanym z chorobami tkanki łącznej (PAH-CTD), przy czym większość pacjentów znajdowała się w klasie czynnościowej II (38,4%) lub III (55,0%) według klasyfikacji WHO.³

Poprawa wydolności wysiłkowej

Pierwszorzędowym punktem końcowym badań fazy 3 była poprawa wydolności wysiłkowej, oceniana na podstawie zmiany odległości przebywanej podczas 6-minutowego marszu (6MWD) po 12 tygodniach leczenia. W obu badaniach wykazano, że leczenie każdą z dawek ambrysentanu powodowało istotną statystycznie poprawę wydolności wysiłkowej.⁴

W badaniu ARIES-1 poprawa średniego wyniku 6MWD względem placebo w grupie otrzymującej dawkę 5 mg w 12 tygodniu wynosiła 30,6 m (95% CI: od 2,9 do 58,3; p=0,008), a w grupie otrzymującej 10 mg – 51,4 m (95% CI: od 26,6 do 76,2; p<0,001). W badaniu ARIES-2 poprawa wyniku 6MWD względem placebo w grupie otrzymującej dawkę 5 mg w 12 tygodniu wynosiła 59,4 m (95% CI: 29,6 do 89,3; p<0,001).<sup data-drug="Ambrisentan Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniach ARIES-1 i 2 poprawa średniego wyniku 6MWD względem placebo w grupie otrzymującej dawkę 5 mg w tygodniu 12 wynosiła odpowiednio 30,6 m (95% CI: od 2,9 do 58,3; p=0,008) oraz 59,4 m (95% CI: 29,6 to 89,3; p<0,001). W badaniu ARIES-1 poprawa średniego wyniku 6MWD względem placebo w grupie otrzymującej dawkę 10 mg w tygodniu 12 wynosiła 51,4 m (95% CI: od 26,6 do 76,2; p5

W połączonej analizie badań III fazy (ARIES-C) średnia poprawa wyniku 6MWD w porównaniu do placebo wynosiła 44,6 m (95% CI: od 24,3 do 64,9; p<0,0001) w grupie dawki 5 mg oraz 52,5 m (95% CI: od 28,8 do 76,2 m; p<0,001) w grupie dawki 10 mg, co potwierdza zależną od dawki skuteczność ambrysentanu w poprawie wydolności wysiłkowej pacjentów z PAH.<sup data-drug="Ambrisentan Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Przeprowadzono wcześniej zdefiniowaną (ang. pre-specified), połączoną analizę badań III fazy (ARIES-C). W porównaniu do placebo średnia poprawa wyniku 6MWD wynosiła 44,6 m (95% CI: od 24,3 do 64,9; p<0,0001) w grupie dawki 5 mg oraz 52,5 m (95% CI: od 28,8 do 76,2 m; p6

Kliniczne pogorszenie PAH

W badaniu ARIES-2 wykazano, że leczenie ambrysentanem (analiza dla wszystkich dawek) było związane z istotnym wydłużeniem czasu do wystąpienia klinicznego pogorszenia przebiegu PAH w porównaniu z placebo (p<0,001) oraz ze zmniejszeniem ryzyka względnego o 80% (95% CI: 47% do 92%). Kryteria oceny obejmowały istotne punkty kliniczne, takie jak: zgon, konieczność przeszczepienia płuc, hospitalizację z powodu PAH, zabieg septostomii przedsionkowej, konieczność dołączenia innych leków z powodu PAH oraz tzw. wczesne kryteria przerwania terapii.<sup data-drug="Ambrisentan Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu ARIES-2 (analiza dla wszystkich dawek) leczenie ambrisentanem było związane z istotnym wydłużeniem czasu do wystąpienia klinicznego pogorszenia przebiegu PAH w porównaniu z placebo (p7

Jakość życia i duszność

Analizując wpływ wszystkich stosowanych dawek ambrysentanu stwierdzono statystycznie istotną (3,41 ± 6,96) poprawę czynnościową względem placebo (-0,20 ± 8,14, p=0,005), ocenianą na podstawie skali funkcjonowania fizycznego w kwestionariuszu oceny stanu zdrowia SF-36. Ponadto, stosowanie ambrysentanu istotnie poprawiało wynik w skali oceny duszności według Borga (BDI) po 12 tygodniach leczenia (BDI -1,1 vs placebo; 95% CI: -1,8 do -0,4; p=0,019; dane dla wszystkich dawek).⁸

Parametry hemodynamiczne

W badaniu fazy 2 (AMB220) z udziałem 29 pacjentów z PAH oceniano wpływ ambrysentanu na parametry hemodynamiczne po 12 tygodniach leczenia. Terapia ambrysentanem wiązała się z korzystnymi zmianami parametrów hemodynamicznych, w tym:

• wzrostem średniego wskaźnika sercowego
• obniżeniem średniego ciśnienia w tętnicy płucnej
• zmniejszeniem średniego oporu naczyniowego w tętnicy płucnej

⁹

Wpływ na ciśnienie tętnicze

Podczas leczenia ambrysentanem obserwowano umiarkowane zmniejszenie wartości ciśnienia skurczowego i rozkurczowego. W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych trwających 12 tygodni, średnie obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego w chwili zakończenia badania, oceniane względem wartości wyjściowych, wynosiło odpowiednio 3 mm Hg i 4,2 mm Hg. Co istotne, w długoterminowym badaniu ARIES-E średnie obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego utrzymywało się podczas leczenia ambrysentanem nawet przez okres do 4 lat.¹⁰

Bezpieczeństwo długoterminowe

Pacjenci uczestniczący w badaniach ARIES-1 i 2 zostali włączeni do długoterminowego badania obserwacyjnego ARIES-E, prowadzonego metodą próby otwartej (n=383). Całkowita średnia ekspozycja na ambrysentan wynosiła około 145 ± 80 tygodni, a maksymalna ekspozycja sięgała około 295 tygodni. Głównymi punktami końcowymi badania była częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych związanych z długoterminową ekspozycją na ambrysentan, w tym wpływ na wyniki testów czynnościowych wątroby.¹¹

Wyniki dotyczące bezpieczeństwa uzyskane po długotrwałej ekspozycji na ambrysentan w badaniu ARIES-E były zgodne z tymi, które obserwowano w 12-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo. Obserwowane prawdopodobieństwo przeżycia pacjentów otrzymujących ambrysentan (łącznie dla grupy otrzymującej ambrysentan w różnych dawkach) po 1, 2 i 3 latach wynosiło odpowiednio 93%, 85% i 79%, co wskazuje na korzystny profil przeżywalności w długoterminowej terapii ambrysentanem.¹²

Wpływ na funkcje wątroby

W kontekście bezpieczeństwa stosowania ambrysentanu szczególne znaczenie ma jego wpływ na funkcję wątroby, zwłaszcza że wcześniejsze leki z grupy antagonistów receptora endoteliny (ERA) były powiązane z hepatotoksycznością. W badaniu AMB222, prowadzonym metodą próby otwartej, oceniano wpływ ambrysentanu na aktywność aminotransferaz u 36 pacjentów, u których wcześniej przerwano leczenie innymi lekami z grupy ERA z powodu nieprawidłowości w aktywnościach tych enzymów. W trakcie średnio 53-tygodniowego okresu leczenia ambrysentanem u żadnego z pacjentów nie wystąpiło potwierdzone stężenie AlAT w surowicy >3×GGN (górna granica normy), które wymagałoby trwałego odstawienia leczenia. Co więcej, u 50% pacjentów w tym czasie dawkę ambrysentanu zwiększono z 5 mg do 10 mg, co świadczy o dobrej tolerancji również wyższych dawek.^{3xGGN, które wymagałoby trwałego odstawienia leczenia. U 50% pacjentów w tym czasie dawkę ambrisentanu zwiększono z 5 mg do 10 mg.”>13}

Skumulowana częstość występowania nieprawidłowych wyników aktywności aminotransferaz >3×GGN we wszystkich badaniach fazy II i III (w tym w otwartych badaniach długoterminowych) wynosiła 17 z 483 pacjentów, przy średnim okresie ekspozycji wynoszącym 79,5 tygodni. Odpowiada to częstości 2,3 zdarzeń na 100 lat ekspozycji na ambrysentan na pacjenta. W długoterminowym badaniu ARIES-E 2-letnie ryzyko wystąpienia zwiększenia aktywności aminotransferaz w osoczu >3×GGN u pacjentów leczonych ambrysentanem wynosiło 3,9%.^{3 x GGN we wszystkich badaniach fazy II i III (w tym w otwartych badaniach długoterminowych) wynosiła 17 z 483 pacjentów ze średnim okresem ekspozycji wynoszącym 79,5 tygodni. Odpowiada to częstości 2,3 zdarzeń na 100 lat ekspozycji na ambrisentan na pacjenta. W długoterminowym prowadzonym na zasadzie otwartej próby rozszerzeniu badania ARIES-E, 2-letnie ryzyko wystąpienia zwiększenia aktywności aminotransferaz w osoczu >3xGGN u pacjentów leczonych ambrisentanem wynosiło 3,9%.”>14}

Skuteczność terapii skojarzonej

Łączne stosowanie z sildenafilem

W badaniu interakcji przeprowadzonym z udziałem zdrowych ochotników nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę ambrysentanu lub syldenafilu, a skojarzenie to było dobrze tolerowane. W badaniach ARIES-E i AMB222 odpowiednio 22 (5,7%) i 17 (49%) pacjentów otrzymywało równocześnie ambrysentan i syldenafil. U tych pacjentów nie zidentyfikowano żadnych dodatkowych problemów dotyczących bezpieczeństwa takiego połączenia.¹⁵

Terapia skojarzona z tadalafilem

Przeprowadzone zostało wieloośrodkowe badanie kliniczne 3 fazy AMBITION (AMB112565) z aktywnym środkiem porównawczym, podwójnie ślepą próbą i o przebiegu zależnym od zdarzeń, oceniające skuteczność terapii początkowej ambrysentanem w skojarzeniu z tadalafilem w porównaniu do monoterapii samym ambrysentanem oraz samym tadalafilem. Badanie objęło 500 pacjentów z nieleczonym wcześniej PAH, z randomizacją odpowiednio 2:1:1.¹⁶

W momencie rozpoczęcia badania, 96% pacjentów stanowiły osoby nie poddane wcześniej jakiejkolwiek terapii właściwej dla PAH, a średni czas od postawienia diagnozy do włączenia pacjenta do badania wynosił 22 dni. Schemat dawkowania w badaniu AMBITION obejmował początkowe podawanie ambrisentanu w dawce 5 mg i tadalafilu w dawce 20 mg, a następnie zwiększanie dawki do 40 mg tadalafilu w 4. tygodniu oraz do 10 mg ambrisentanu w 8. tygodniu, o ile nie wystąpiły problemy z tolerancją.¹⁷

Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu AMBITION było wystąpienie pierwszego klinicznego przypadku niepowodzenia, definiowanego jako:

• śmierć
• hospitalizacja z powodu zaostrzenia PAH
• progresja choroby
• niesatysfakcjonująca długoterminowa odpowiedź kliniczna

¹⁸

Średni wiek pacjentów w badaniu AMBITION wynosił 54 lata (SD 15; przedział 18-75 lat). W momencie rozpoczęcia badania pacjenci byli sklasyfikowani według WHO do klasy czynnościowej II (31%) i III (69%). Etiologia PAH w badanej grupie obejmowała: uwarunkowanie genetyczne lub idiopatyczne (56%), zaburzenia tkanki łącznej (37%), powiązanie z lekami lub toksynami (3%), skorygowaną wrodzoną prostą wadę serca (2%) oraz zakażenie HIV (2%). Średni wynik początkowego testu 6-minutowego chodu (6MWD) wynosił 353 metry.¹⁹

Wyniki badania AMBITION wykazały, że leczenie w terapii skojarzonej (ambrysentan z tadalafilem) skutkowało 50-procentową redukcją ryzyka [hazard ratio (HR) 0,502; 95% CI: 0,348 do 0,724; p=0,0002] wystąpienia złożonego punktu końcowego, związanego z niepowodzeniem klinicznym przed końcową wizytą oceniającą, w porównaniu do połączonej grupy poddanej monoterapii. Efekt terapeutyczny, spowodowany głównie 63-procentową redukcją liczby hospitalizacji w grupie stosującej terapię skojarzoną, został osiągnięty wcześnie i utrzymywał się przez cały okres badania.²⁰

Skuteczność terapii skojarzonej w pierwszorzędowym punkcie końcowym była spójna zarówno w porównaniu z poszczególnymi grupami poddanymi monoterapii, jak i między różnymi podgrupami pacjentów, niezależnie od wieku, pochodzenia etnicznego, regionu geograficznego oraz etiologii choroby (IPAH/hPAH i PAH-CTD). Efekt leczenia był również znaczący zarówno dla pacjentów z II, jak i III klasy czynnościowej WHO, co świadczy o uniwersalności korzyści terapeutycznych płynących z leczenia skojarzonego.²¹