Właściwości farmakokinetyczne
Ambrysentan

Właściwości farmakokinetyczne ambrysentanu

Ambrysentan, aktywna substancja leku Ambrisentan Accord, wykazuje specyficzne właściwości farmakokinetyczne, które determinują jego działanie terapeutyczne w organizmie pacjentów z nadciśnieniem płucnym. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych ambrysentanu z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji.¹

Wchłanianie

Ambrysentan charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie leku w osoczu (Cmax) osiągane jest zazwyczaj po około 1,5 godziny od przyjęcia, niezależnie od tego, czy lek został podany na czczo, czy po posiłku. W zakresie dawek terapeutycznych Cmax i pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC) zwiększają się proporcjonalnie do dawki. Stan stacjonarny ambrysentanu osiągany jest zwykle po 4 dniach regularnego podawania.²

Posiłki mają jedynie nieznaczny wpływ na farmakokinetykę ambrysentanu. Badania przeprowadzone u zdrowych ochotników wykazały, że spożycie wysokotłuszczowego posiłku powoduje obniżenie Cmax o około 12%, podczas gdy wartość AUC pozostaje niezmieniona. To zmniejszenie maksymalnego stężenia nie ma znaczenia klinicznego, dlatego ambrysentan może być przyjmowany niezależnie od posiłków.³

Dystrybucja

Ambrysentan w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. Badania in vitro wykazały, że stopień wiązania z białkami osocza wynosi średnio 98,8% i jest niezależny od stężenia w zakresie od 0,2 do 20 mikrogramów/ml. Lek wiąże się głównie z albuminami (96,5%), a w mniejszym stopniu z glikoproteiną kwaśną alfa1.⁴

Dystrybucja ambrysentanu do erytrocytów jest ograniczona, ze średnim wskaźnikiem krew:osocze wynoszącym 0,57 u mężczyzn i 0,61 u kobiet, co wskazuje na przeważającą dystrybucję leku w osoczu.⁵

Metabolizm

Ambrysentan, będący niesulfonamidowym antagonistą receptora endoteliny (należącym do pochodnych kwasu propionowego), podlega metabolizmowi głównie poprzez dwa mechanizmy:⁶

• Glukuronidację przy udziale kilku izoenzymów UGT (UGT1A9S, UGT2B7S i UGT1A3S), prowadzącą do powstania glukuronidu ambrysentanu (13% metabolitów)
• Utlenianie, głównie za pośrednictwem CYP3A4, a w mniejszym stopniu przez CYP3A5 i CYP2C19, prowadzące do powstania 4-hydroksymetyloambrisentanu (21% metabolitów), który następnie ulega glukuronidacji do glukuronidu 4-hydroksymetyloambrisentanu (5% metabolitów)

⁷

Warto zauważyć, że 4-hydroksymetyloambrisentan wykazuje około 65 razy mniejsze powinowactwo do ludzkiego receptora endoteliny w porównaniu z ambrysentanem. W stężeniach występujących w osoczu (około 4% w stosunku do macierzystego ambrysentanu) 4-hydroksymetyloambrisentan prawdopodobnie nie przyczynia się istotnie do aktywności farmakologicznej ambrysentanu.⁸

Potencjał interakcji metabolicznych

Z badań in vitro wynika, że ambrysentan w klinicznie istotnych stężeniach (Cmax w surowicy do 3,2 μM) nie ma znaczącego wpływu na aktywność:⁹

• Enzymów UGT (UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7)
• Enzymów cytochromu P450 (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4)
• Białek transportujących, takich jak: P-glikoproteina (Pgp), BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 i NTCP

¹⁰

Badania interakcji lekowych

Przeprowadzono szereg badań oceniających potencjalne interakcje ambrysentanu z innymi lekami:

Interakcja z warfaryną: Ambrysentan w stanie stacjonarnym (10 mg raz na dobę) nie wykazał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę i farmakodynamikę pojedynczej dawki warfaryny (25 mg), ocenianej na podstawie czasu protrombinowego (PT) i wskaźnika INR. Podobnie warfaryna nie wpływała na farmakokinetykę ambrysentanu.¹¹

Interakcja z syldenafilem: Przy jednoczesnym podawaniu ambrysentanu (10 mg raz na dobę przez 7 dni) i syldenafilu (20 mg trzy razy na dobę przez 7 dni) zaobserwowano jedynie 13% wzrost Cmax syldenafilu, bez innych zmian parametrów farmakokinetycznych syldenafilu, N-demetylosyldenafilu ani ambrysentanu. Ten niewielki wzrost Cmax syldenafilu nie jest uznawany za istotny klinicznie.¹²

Interakcja z tadalafilem: Badanie oceniające wpływ ambrysentanu w stanie stacjonarnym (10 mg raz na dobę) na farmakokinetykę pojedynczej dawki tadalafilu oraz wpływ tadalafilu w stanie stacjonarnym (40 mg raz na dobę) na farmakokinetykę pojedynczej dawki ambrysentanu u 23 zdrowych ochotników nie wykazało klinicznie istotnych interakcji między tymi lekami.¹³

Interakcja z ketokonazolem: Badanie wpływu powtarzanych dawek ketokonazolu (400 mg raz na dobę) na farmakokinetykę pojedynczej dawki 10 mg ambrysentanu u 16 zdrowych ochotników wykazało zwiększenie ekspozycji na ambrysentan – AUC(0-inf) o 35% i Cmax o 20%. Zmiana ta nie ma jednak istotnego znaczenia klinicznego.¹⁴

Interakcja z cyklosporyną A: Jednoczesne stosowanie cyklosporyny A (100-150 mg dwa razy na dobę) z ambrysentanem (5 mg raz na dobę) u zdrowych ochotników spowodowało znaczące zwiększenie ekspozycji na ambrysentan – Cmax o 48% i AUC(0-τ) o 121%. W związku z tym, u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży o masie ciała ≥50 kg przyjmujących jednocześnie cyklosporynę A, dawkę ambrysentanu należy ograniczyć do 5 mg raz na dobę, a u dzieci i młodzieży o masie ciała ≥20 do <50 kg – do 2,5 mg raz na dobę. Ambrysentan nie wpływał jednak na ekspozycję na cyklosporynę A.<sup data-drug="Ambrisentan Accord" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U zdrowych ochotników badano wpływ powtarzanych dawek cyklosporyny A (100 – 150 mg dwa razy na dobę) na farmakokinetykę ambrisentanu (w dawce 5 mg raz na dobę) w stanie stacjonarnym oraz wpływ powtarzanych dawek ambrisentanu (5 mg raz na dobę) na farmakokinetykę cyklosporyny A (100 – 150 mg dwa razy na dobę) w stanie stacjonarnym. Po podaniu wielokrotnych dawek cyklosporyny A, wartości Cmax i AUC(0- τ) dla ambrisentanu zwiekszyły się (odpowiednio o 48% i 121%). W związku z tym, podczas jednoczesnego stosowania z cyklosporyną A, u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży o masie ciała ≥50 kg dawkę ambrisentanu należy ograniczyć do 5 mg raz na dobę; a u dzieci i młodzieży o masie ciała ≥20 do 15

Interakcja z ryfampicyną: U zdrowych ochotników badano wpływ jednoczesnego stosowania ryfampicyny (600 mg raz na dobę) na farmakokinetykę ambrysentanu w stanie stacjonarnym (10 mg raz na dobę). Po początkowych dawkach ryfampicyny zaobserwowano przejściowe zwiększenie AUC(0-τ) ambrysentanu (o 121% i 116% odpowiednio po pierwszej i drugiej dawce ryfampicyny), prawdopodobnie wskutek hamowania OATP przez ryfampicynę. Jednakże do 8. dnia nie stwierdzono żadnego istotnego klinicznie wpływu wielokrotnych dawek ryfampicyny na ekspozycję na ambrysentan. Zaleca się jednak dokładne monitorowanie pacjentów rozpoczynających leczenie ryfampicyną podczas stosowania ambrysentanu.¹⁶

Interakcja z digoksyną: Badanie u 15 zdrowych ochotników wykazało, że powtarzane dawki ambrysentanu (10 mg) powodowały niewielkie zwiększenie stężeń digoksyny w osoczu – AUC0-last i Cmax wzrosły o 29%. Zwiększenie to nie zostało uznane za klinicznie istotne i nie wymaga dostosowywania dawek digoksyny.¹⁷

Interakcja z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi: Badanie u zdrowych ochotniczek poddanych 12-dniowemu podawaniu ambrysentanu (10 mg raz na dobę) wraz z doustnym środkiem antykoncepcyjnym zawierającym etynyloestradiol (35 μg) i noretindron (1 mg) wykazało niewielkie zmiany w farmakokinetyce składników antykoncepcyjnych. Wartości Cmax i AUC(0–∞) etynyloestradiolu były nieco zmniejszone (odpowiednio o 8% i 4%), a dla noretindronu nieznacznie zwiększone (odpowiednio o 13% i 14%). Zmiany te są niewielkie i prawdopodobnie nie mają znaczenia klinicznego.¹⁸

Eliminacja

Ambrysentan i jego metabolity są wydalane głównie z żółcią po metabolizmie wątrobowym i/lub pozawątrobowym. Po podaniu doustnym około 22% podanej dawki jest wydalane z moczem, z czego tylko 3,3% stanowi niezmieniony ambrysentan. Okres półtrwania ambrysentanu w osoczu u ludzi wynosi od 13,6 do 16,5 godziny.¹⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ płci i wieku

Populacyjna analiza farmakokinetyczna przeprowadzona u zdrowych ochotników i pacjentów z nadciśnieniem płucnym (PAH) wykazała, że farmakokinetyka ambrysentanu nie zależy w istotny sposób od płci ani wieku.²⁰

Dzieci i młodzież

Dostępne są ograniczone dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania ambrysentanu u dzieci i młodzieży. Badanie AMB112529 oceniało farmakokinetykę u pacjentów pediatrycznych w wieku od 8 do ukończenia 18. roku życia. Farmakokinetyka ambrysentanu po podaniu doustnym pacjentom pediatrycznym z PAH była zasadniczo zgodna z farmakokinetyką u dorosłych po uwzględnieniu masy ciała. Modelowanie wykazało, że ekspozycja w stanie stacjonarnym (AUCss) dla małych i dużych dawek we wszystkich przedziałach wagowych pacjentów pediatrycznych mieściła się między 5. i 95. percentylem historycznej ekspozycji u dorosłych odpowiednio przy dawce 5 mg i 10 mg.²¹

Zaburzenia czynności nerek

Metabolizm ambrysentanu nie jest w istotnym stopniu zależny od funkcji nerek. W populacyjnej analizie farmakokinetycznej stwierdzono, że klirens kreatyniny ma statystycznie istotny wpływ na klirens ambrysentanu po podaniu doustnym, jednak skala spadku klirensu po podaniu doustnym jest niewielka (20-40%) u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, co prawdopodobnie nie ma znaczenia klinicznego. Należy jednak zachować ostrożność u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek.²²

Zaburzenia czynności wątroby

Ponieważ główne szlaki metabolizmu ambrysentanu obejmują glukuronidację i utlenianie z następczym wydalaniem z żółcią, można oczekiwać, że zaburzenie czynności wątroby zwiększy ekspozycję (Cmax i AUC) na ambrysentan. Populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała, że klirens po podaniu doustnym zmniejsza się wraz ze zwiększeniem stężenia bilirubiny, jednak wpływ ten jest umiarkowany. W porównaniu z typowym pacjentem ze stężeniem bilirubiny 0,6 mg/dl, u pacjenta z podwyższonym stężeniem bilirubiny (4,5 mg/dl) klirens ambrysentanu po podaniu doustnym byłby niższy o około 30%.²³

Farmakokinetyka ambrysentanu nie była badana u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub z marskością wątroby. Z tego powodu nie należy rozpoczynać leczenia ambrysentanem u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub z klinicznie istotnym podwyższeniem aktywności aminotransferaz wątrobowych (>3 x GGN).^{3 x GGN)”>24}

Dane z badania AMB222, które oceniało wpływ ambrysentanu u 36 pacjentów, u których wcześniej przerwano leczenie innymi antagonistami receptora endoteliny (ERA) z powodu nieprawidłowych aktywności aminotransferaz, wskazują na niskie ryzyko ponownego wzrostu aktywności tych enzymów. Podczas średnio 53-tygodniowego leczenia ambrysentanem u żadnego z pacjentów nie wystąpiło potwierdzone stężenie AlAT >3xGGN, które wymagałoby trwałego odstawienia leczenia. U 50% pacjentów dawkę ambrysentanu zwiększono w tym czasie z 5 mg do 10 mg.^{3xGGN, które wymagałoby trwałego odstawienia leczenia. U 50% pacjentów w tym czasie dawkę ambrisentanu zwiększono z 5 mg do 10 mg.”>25}

Skumulowana częstość występowania nieprawidłowych wyników aktywności aminotransferaz >3 x GGN we wszystkich badaniach fazy II i III (w tym w długoterminowych badaniach otwartych) wynosiła 17 z 483 pacjentów, przy średnim okresie ekspozycji wynoszącym 79,5 tygodni, co odpowiada częstości 2,3 zdarzeń na 100 lat ekspozycji na ambrysentan na pacjenta. W długoterminowym rozszerzeniu badania ARIES-E, 2-letnie ryzyko wystąpienia zwiększenia aktywności aminotransferaz w osoczu >3xGGN u pacjentów leczonych ambrysentanem wynosiło 3,9%.^{3 x GGN we wszystkich badaniach fazy II i III (w tym w otwartych badaniach długoterminowych) wynosiła 17 z 483 pacjentów ze średnim okresem ekspozycji wynoszącym 79,5 tygodni. Odpowiada to częstości 2,3 zdarzeń na 100 lat ekspozycji na ambrisentan na pacjenta. W długoterminowym prowadzonym na zasadzie otwartej próby rozszerzeniu badania ARIES-E, 2-letnie ryzyko wystąpienia zwiększenia aktywności aminotransferaz w osoczu >3xGGN u pacjentów leczonych ambrysentanem wynosiło 3,9%.”>26}