Właściwości farmakodynamiczne rabeprazolu sodowego

Rabeprazol sodowy, substancja czynna preparatu Zulbex, należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów pompy protonowej (IPP), stosowanych w zaburzeniach wydzielania kwasu solnego. Według klasyfikacji ATC przypisano mu kod A02BC04. Charakteryzuje się złożonym mechanizmem działania oraz dobrze udokumentowanym profilem farmakodynamicznym, który wpływa na jego skuteczność kliniczną.¹

Mechanizm działania na poziomie molekularnym

Rabeprazol sodowy działa poprzez specyficzne hamowanie aktywności enzymu H+/K+-ATP-azy, zwanego także pompą protonową, odpowiedzialnego za końcowy etap wydzielania kwasu solnego w żołądku. Istotny jest fakt, że lek nie wykazuje działania cholinolitycznego ani antagonistycznego wobec receptora histaminowego H2, co odróżnia go od innych grup leków stosowanych w redukcji kwasowości soku żołądkowego. Mechanizm działania rabeprazolu polega na selektywnym wpływie na pompę protonową, a stopień hamowania wydzielania kwasu solnego jest ściśle zależny od zastosowanej dawki. Co ważne, dotyczy to zarówno podstawowego, jak i stymulowanego wydzielania kwasu solnego, niezależnie od rodzaju bodźca stymulującego.²

Farmakokinetyka rabeprazolu w tkankach docelowych została dobrze poznana dzięki badaniom na modelach zwierzęcych. Wykazały one, że po podaniu rabeprazolu sodowego następuje jego szybka eliminacja zarówno z osocza, jak i błony śluzowej żołądka. Jako słaba zasada, rabeprazol jest szybko wchłaniany niezależnie od podanej dawki i gromadzi się preferencyjnie w kwaśnym środowisku komórek okładzinowych żołądka. Tam przechodzi ważną transformację biochemiczną – jest przekształcany do czynnej postaci sulfenamidu w procesie protonowania, a następnie reaguje z dostępnymi resztami cysteinowymi pompy protonowej, co prowadzi do zahamowania jej funkcji.³

Profil hamowania wydzielania kwasu solnego

Po doustnym podaniu rabeprazolu sodowego w dawce 20 mg, pierwsze działanie zmniejszające wydzielanie kwasu solnego pojawia się już w ciągu godziny od przyjęcia preparatu. Maksymalne działanie hamujące osiągane jest w przedziale czasowym od dwóch do czterech godzin po podaniu. Badania wykazały, że hamowanie podstawowego oraz stymulowanego pokarmem wydzielania kwasu w ciągu 23 godzin od podania pierwszej dawki rabeprazolu sodowego wynosi odpowiednio 69% i 82%. Warto podkreślić, że działanie hamujące wydzielanie kwasu utrzymuje się nawet do 48 godzin po jednorazowym podaniu leku.⁴

W przypadku regularnego stosowania rabeprazolu raz na dobę, obserwuje się stopniowe zwiększanie efektu hamującego wydzielanie kwasu aż do osiągnięcia stanu równowagi hamowania, co następuje po trzech dniach leczenia. Po odstawieniu leku aktywność wydzielnicza komórek okładzinowych żołądka ulega normalizacji relatywnie szybko – w ciągu 2 do 3 dni.⁵

Wpływ na mikrobiom żołądkowo-jelitowy

Istotnym aspektem działania inhibitorów pompy protonowej, w tym rabeprazolu, jest wpływ na mikrobiom przewodu pokarmowego. Zmniejszona kwaśność soku żołądkowego spowodowana stosowaniem IPP powoduje zwiększenie liczby bakterii w żołądku, które w warunkach fizjologicznych występują w przewodzie pokarmowym. Należy mieć na uwadze, że stosowanie inhibitorów pompy protonowej może zwiększać ryzyko zakażeń pokarmowych wywołanych przez niektóre patogeny, takie jak bakterie z rodzaju Salmonella, Campylobacter oraz Clostridium difficile.⁶

Wpływ na stężenie gastryny w surowicy

Badania kliniczne, podczas których pacjentom podawano rabeprazol sodowy w dawkach 10 mg lub 20 mg raz na dobę przez długi okres (do 43 miesięcy), wykazały charakterystyczne zmiany stężenia gastryny w surowicy. Stężenie tego hormonu zwiększało się w początkowej fazie leczenia, w ciągu pierwszych 2 do 8 tygodni, co bezpośrednio odzwierciedlało działanie ograniczające wydzielanie kwasu solnego w żołądku. Po tym okresie stężenie gastryny utrzymywało się na względnie stałym poziomie przez cały okres trwania terapii. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, po zakończeniu leczenia stężenia gastryny wracały do wartości sprzed rozpoczęcia terapii zazwyczaj w ciągu 1 do 2 tygodni.⁷

Wpływ na histologię żołądka

Ocena histologiczna wycinków pobranych podczas biopsji z okolicy antrum i dna żołądka od ponad 500 pacjentów przyjmujących rabeprazol lub lek porównywalny przez okres do 8 tygodni nie wykazała żadnych istotnych zmian w obrazie mikroskopowym. Nie zaobserwowano zmian histologicznych w komórkach ECL (enterochromaffinopodobnych), w stopniu zapalenia błony śluzowej żołądka, występowaniu zanikowego zapalenia żołądka, metaplazji jelitowej ani rozprzestrzenienia się zakażenia Helicobacter pylori. Co więcej, nawet podczas długotrwałej terapii trwającej 36 miesięcy, u grupy około 250 pacjentów nie stwierdzono żadnych istotnych zmian histologicznych w porównaniu z wartościami początkowymi.⁸

Wpływ na stężenie chromograniny A

Podczas leczenia lekami przeciwwydzielniczymi, w tym rabeprazolem, obserwuje się podwyższenie stężenia gastryny w surowicy w odpowiedzi na zmniejszenie wydzielania kwasu solnego. Równolegle zwiększa się również stężenie chromograniny A (CgA) z powodu zmniejszenia kwaśności wewnątrzżołądkowej. Jest to istotna informacja kliniczna, ponieważ zwiększone stężenie CgA może zakłócać diagnostykę w kierunku guzów neuroendokrynnych, dla których CgA jest markerem. Dostępne dane naukowe wskazują, że w przypadku konieczności pomiaru stężenia CgA, leczenie inhibitorami pompy protonowej należy przerwać na okres od 5 dni do 2 tygodni przed wykonaniem oznaczenia. Ma to na celu umożliwienie powrotu stężenia CgA, które mogło zostać mylnie zwiększone w wyniku leczenia IPP, do zakresu referencyjnego.⁹

Wpływ na inne układy i parametry biochemiczne

Kompleksowe badania farmakodynamiczne rabeprazolu sodowego wykazały brak ogólnoustrojowego działania na ośrodkowy układ nerwowy, układ krążenia oraz układ oddechowy. Rabeprazol sodowy podawany doustnie w dawce 20 mg przez 2 tygodnie nie wpływał na:

• czynność tarczycy,
• metabolizm węglowodanów,
• stężenie krążących hormonów, takich jak: parathormon, kortyzol, estrogen, testosteron, prolaktyna, cholecystokinina, sekretyna, glukagon, FSH (hormon folikulotropowy), LH (hormon luteinizujący), renina, aldosteron czy somatotropina.

Te dane potwierdzają wysoką selektywność działania rabeprazolu ograniczoną do tkanki docelowej, czyli komórek okładzinowych żołądka.¹⁰

Interakcje z antybiotykami w schematach eradykacji H. pylori

Badania na zdrowych ochotnikach potwierdziły, że interakcje rabeprazolu sodowego z amoksycyliną nie mają znaczenia klinicznego. Co istotne, rabeprazol nie wpływa negatywnie na stężenie amoksycyliny czy klarytromycyny, gdy leki te są podawane jednocześnie w terapii eradykacyjnej Helicobacter pylori w zakażeniach górnego odcinka przewodu pokarmowego. Brak istotnych interakcji z tymi antybiotykami ułatwia stosowanie rabeprazolu w standardowych schematach terapii eradykacyjnej.¹¹