Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania olanzapiny obejmowały szereg aspektów oceniających bezpieczeństwo stosowania substancji, w tym toksyczność ostrą i przewlekłą, wpływ na układ rozrodczy, potencjał mutagenny oraz rakotwórczy. Dane te stanowią istotny element oceny profilu bezpieczeństwa leku przed jego zastosowaniem klinicznym.¹

Toksyczność ostra (po podaniu pojedynczej dawki)

W badaniach toksyczności ostrej olanzapiny obserwowano charakterystyczne dla silnych neuroleptyków objawy u gryzoni po podaniu doustnym, takie jak: zmniejszenie aktywności, śpiączka, drżenia, drgawki kloniczne, ślinotok oraz zahamowanie przyrostu masy ciała. Średnia dawka śmiertelna (LD50) wynosiła około 210 mg/kg masy ciała u myszy i 175 mg/kg masy ciała u szczurów.²

Psy wykazywały wyższą tolerancję na olanzapinę, znosząc pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg masy ciała bez przypadków śmiertelnych. U tego gatunku obserwowano następujące objawy kliniczne: sedacja, ataksja, drżenia, przyspieszenie czynności serca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic oraz jadłowstręt.³

U małp pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg masy ciała prowadziły do prostracji, natomiast dawki większe powodowały zaburzenia świadomości.⁴

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania toksyczności przewlekłej prowadzono przez okres do 3 miesięcy u myszy oraz do 1 roku u szczurów i psów. Główne obserwowane objawy obejmowały hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego, działanie antycholinergiczne oraz obwodowe zaburzenia hematologiczne. Z czasem rozwijała się tolerancja na efekt hamowania czynności ośrodkowego układu nerwowego. Przy zastosowaniu dużych dawek stwierdzono zmniejszenie wskaźników wzrostu.⁵

Interesujące jest, że u szczurów stwierdzono odwracalne działania związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny, które obejmowały: zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczole sutkowym.⁶

Toksyczność hematologiczna

Olanzapina wywierała wpływ na parametry hematologiczne u wszystkich badanych gatunków zwierząt. U myszy obserwowano zależne od dawki zmniejszenie liczby leukocytów, a u szczurów niespecyficzne zmniejszenie liczby leukocytów. Istotne jest, że nie znaleziono dowodów na działanie cytotoksyczne wobec szpiku kostnego.⁷

U kilku psów otrzymujących dawkę 8 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę stwierdzono odwracalną neutropenię, małopłytkowość lub niedokrwistość. W tych przypadkach całkowite pole pod krzywą (AUC) dla olanzapiny było 12-15 razy większe niż u ludzi otrzymujących dawkę 12 mg. Co ważne, u psów z cytopenią nie stwierdzono działań niepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego.⁸

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Ocena potencjalnego wpływu olanzapiny na reprodukcję wykazała brak działania teratogennego. Jednak u szczurów obserwowano pewne zaburzenia funkcji rozrodczych:⁹

• Sedacja manifestująca się zaburzeniem zdolności samców do kojarzenia się już przy dawce 1,1 mg/kg masy ciała (trzykrotność dawki maksymalnej u człowieka)¹⁰
• Zaburzenia cykli płciowych przy dawce 1,1 mg/kg masy ciała¹¹
• Zaburzenia parametrów reprodukcyjnych przy dawce 3 mg/kg masy ciała (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka)¹²

U potomstwa szczurów otrzymujących olanzapinę zaobserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenie aktywności potomstwa.¹³

Działanie mutagenne

Przeprowadzono kompleksowe badania potencjału mutagennego olanzapiny, obejmujące standardowe testy in vitro i in vivo. Olanzapina nie wykazywała działania mutagennego ani klastogennego w pełnym zakresie testów standardowych, w tym w testach mutacji w komórkach bakterii oraz testach u ssaków zarówno in vitro, jak i in vivo.¹⁴

Działanie rakotwórcze

Badania karcynogenności przeprowadzone na myszach i szczurach pozwoliły stwierdzić, że olanzapina nie wykazuje działania rakotwórczego, co stanowi istotną informację z punktu widzenia bezpieczeństwa długoterminowego stosowania leku.¹⁵