Właściwości farmakokinetyczne
Zofran 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne ondansetronu

Ondansetron, substancja czynna produktu leczniczego Zofran, wykazuje charakterystyczne właściwości farmakokinetyczne, które determinują jego działanie terapeutyczne. Poniżej przedstawiono szczegółowe omówienie parametrów farmakokinetycznych ondansetronu z uwzględnieniem różnych dróg podania oraz specyficznych grup pacjentów.¹

Wchłanianie po podaniu doustnym

Ondansetron po podaniu doustnym charakteryzuje się biernym i całkowitym wchłanianiem z przewodu pokarmowego, podlegając przy tym efektowi pierwszego przejścia przez wątrobę. Po zastosowaniu dawki 8 mg, maksymalne stężenie leku w osoczu osiąga wartość około 30 ng/ml i występuje w ciągu 1,5 godziny po podaniu. Interesującym zjawiskiem farmakologicznym jest brak proporcjonalności pomiędzy dawką a stężeniem ondansetronu w surowicy dla dawek przekraczających 8 mg, co może wynikać ze zmniejszenia efektu pierwszego przejścia przy wyższych dawkach.²

Na biodostępność ondansetronu wpływ mają różne czynniki zewnętrzne. Obecność pokarmu powoduje nieznaczne zwiększenie biodostępności leku, natomiast środki zobojętniające nie wpływają na ten parametr. Istotne z klinicznego punktu widzenia są różnice farmakokinetyczne w zależności od płci pacjenta. U kobiet po podaniu doustnym obserwuje się większe wchłanianie ondansetronu, mniejszy klirens i objętość dystrybucji (w zależności od masy ciała) w porównaniu do mężczyzn.³

Wchłanianie po podaniu dożylnym i domięśniowym

Podanie dożylne ondansetronu w dawce 4 mg przez 5 minut skutkuje uzyskaniem maksymalnego stężenia w osoczu wynoszącego 65 ng/ml. Natomiast przy podaniu domięśniowym, maksymalne stężenie w osoczu osiąga wartość 25 ng/ml po około 10 minutach od podania. Warto podkreślić, że ogólnoustrojowe narażenie na lek jest jednakowe zarówno przy podaniu domięśniowym, jak i dożylnym.⁴

Wchłanianie po podaniu doodbytniczym

Podanie ondansetronu w postaci czopka prowadzi do wykrywalności leku w osoczu już między 15 a 60 minutą po aplikacji. Zależność stężenia leku w osoczu od czasu ma charakter liniowy. Maksymalne stężenie ondansetronu w osoczu (Cmax) po podaniu doodbytniczym wynosi od 20 do 30 ng/ml i występuje po 6 godzinach od podania. Charakterystyczną cechą tej drogi podania jest wolniejsze zmniejszanie się stężenia leku w osoczu niż po podaniu doustnym, co wynika z dalszego wchłaniania ondansetronu. Biodostępność ondansetronu po podaniu doodbytniczym wynosi 60% i jest niezależna od płci pacjenta.⁵

Dystrybucja

Ondansetron po podaniu do organizmu wiąże się w 70-76% z białkami surowicy. Niezależnie od drogi podania (doustnej, domięśniowej czy dożylnej), rozmieszczenie ondansetronu w organizmie jest podobne. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 140 litrów, co wskazuje na rozległe rozprzestrzenianie się leku w tkankach organizmu.⁶

Metabolizm i eliminacja

Ondansetron podlega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie poprzez wiele szlaków metabolicznych. Wydalanie leku w postaci niezmienionej z moczem stanowi mniej niż 5% wchłoniętej dawki. Istotną informacją jest brak wpływu braku enzymu CYP2D6 na parametry farmakokinetyczne ondansetronu. Parametry te pozostają również stabilne podczas stosowania kolejnych dawek produktu leczniczego.⁷

Okres półtrwania ondansetronu różni się w zależności od drogi podania. Przy podaniu doustnym, domięśniowym i dożylnym wynosi około 3 godzin, natomiast po podaniu czopka okres półtrwania w fazie eliminacji jest dłuższy i wynosi około 6 godzin, co jest związane z szybkością wchłaniania leku, a nie z wielkością klirensu. Warto odnotować, że u kobiet okres półtrwania po podaniu doodbytniczym jest nieco dłuższy niż u mężczyzn, jednak różnica ta nie ma znaczenia klinicznego.⁸

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Dzieci i młodzież (1 miesiąc – 17 lat)

Farmakokinetyka ondansetronu u dzieci i młodzieży charakteryzuje się specyficznymi cechami zależnymi od wieku. U niemowląt od 1 do 4 miesiąca życia klirens leku dostosowany do masy ciała jest o około 30% wolniejszy niż u dzieci w wieku od 5 do 24 miesięcy, jednak porównywalny z wartościami obserwowanymi u dzieci w wieku 3-12 lat. Okres półtrwania u najmłodszych pacjentów (1-4 miesiące) jest wydłużony i wynosi około 6,7 godziny, w porównaniu do 2,9 godziny u starszych dzieci.⁹

Różnice parametrów farmakokinetycznych u niemowląt (1-4 miesiące) można częściowo wyjaśnić większą procentową zawartością wody w organizmie oraz większą objętością dystrybucji leków rozpuszczalnych w wodzie, do których należy ondansetron.¹⁰

W grupie dzieci w wieku 3-12 lat poddawanych planowym zabiegom chirurgicznym stwierdzono zmniejszone bezwzględne wartości klirensu i objętości dystrybucji ondansetronu w porównaniu do pacjentów dorosłych. Parametry te zwiększają się liniowo wraz ze wzrostem masy ciała i u młodzieży w wieku 12 lat osiągają wartości charakterystyczne dla młodych osób dorosłych. Wartości klirensu i objętości dystrybucji dostosowane do masy ciała są podobne we wszystkich grupach wiekowych.¹¹

Ustalanie dawki w przeliczeniu na masę ciała pozwala zniwelować różnice związane z wiekiem pacjentów i znormalizować ogólną ekspozycję na ondansetron u dzieci i młodzieży.¹²

Populacyjna analiza farmakokinetyczna przeprowadzona u 428 osób (w wieku od 1 miesiąca do 44 lat) wykazała, że całkowita ekspozycja (AUC) na ondansetron po podaniu doustnym lub dożylnym u dzieci i młodzieży, z wyjątkiem niemowląt w wieku 1-4 miesięcy, była porównywalna z ekspozycją u osób dorosłych. Objętość dystrybucji zależała od wieku i była mniejsza u dorosłych niż u niemowląt i dzieci. Klirens ondansetronu był zależny głównie od masy ciała, a nie od wieku, z wyjątkiem niemowląt w wieku 1-4 miesięcy.¹³

Należy zaznaczyć, że zmniejszony klirens u najmłodszych pacjentów może wynikać zarówno z wieku, jak i z małej liczby przebadanych pacjentów w tej grupie wiekowej. Ponieważ pacjenci poniżej 6 miesięcy życia otrzymują zazwyczaj tylko pojedynczą dawkę ondansetronu w przypadku nudności i wymiotów okresu pooperacyjnego, zmniejszony klirens prawdopodobnie nie ma istotnego znaczenia klinicznego.¹⁴

Pacjenci w podeszłym wieku

Wczesne badania kliniczne fazy I przeprowadzone u zdrowych ochotników w podeszłym wieku ujawniły nieznaczne, zależne od wieku zmniejszenie klirensu ondansetronu oraz wydłużenie jego okresu półtrwania. Ze względu na dużą zmienność osobniczą obserwowano jednak nakładanie się parametrów farmakokinetycznych między osobami młodszymi (poniżej 65 lat) a osobami starszymi (65 lat i powyżej).¹⁵

W badaniach klinicznych dotyczących zastosowania ondansetronu w zapobieganiu i hamowaniu nudności i wymiotów po chemioterapii nie zaobserwowano istotnych różnic w skuteczności i bezpieczeństwie stosowania leku między pacjentami młodymi a pacjentami w podeszłym wieku, co nie uzasadniało zmiany zaleceń dotyczących dawkowania w tej grupie wiekowej.¹⁶

Nowsze dane dotyczące stężeń ondansetronu w osoczu oraz modele opisujące zależność ekspozycji i odpowiedzi na leczenie wskazują jednak na większy wpływ ondansetronu na odstęp QTcF u pacjentów w wieku 75 lat i powyżej w porównaniu do młodych dorosłych. W związku z tym istnieją szczegółowe zalecenia dotyczące dawkowania dożylnego u pacjentów powyżej 65 lat oraz powyżej 75 lat.¹⁷

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-60 ml/min) po podaniu dożylnym ondansetronu obserwuje się zmniejszone wartości klirensu i objętości dystrybucji leku. Skutkuje to niewielkim, klinicznie nieistotnym wydłużeniem okresu półtrwania w fazie eliminacji do 5,4 godziny.¹⁸

Co istotne, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, poddawanych przewlekłym dializom, farmakokinetyka ondansetronu po podaniu dożylnym pozostaje zasadniczo niezmieniona (badania przeprowadzono pomiędzy sesjami dializacyjnymi).¹⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się znaczące zmiany w farmakokinetyce ondansetronu, niezależnie od drogi podania (doustnej, domięśniowej czy dożylnej). Klirens leku jest znacznie zmniejszony, a okres półtrwania wydłużony do 15-32 godzin. Ponadto biodostępność ondansetronu po podaniu doustnym zwiększa się do 100% w wyniku zmniejszenia efektu pierwszego przejścia. Warto zaznaczyć, że farmakokinetyka ondansetronu w postaci czopków u pacjentów z niewydolnością wątroby nie była dotychczas oceniana.²⁰

Parametry farmakokinetyczne ondansetronu w zależności od drogi podania i populacji pacjentów