Właściwości farmakodynamiczne ondansetronu

Ondansetron, substancja czynna produktu leczniczego Zofran, należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów receptora serotoninowego 5-HT3 i jest klasyfikowany jako lek przeciwwymiotny i zapobiegający nudnościom (kod ATC: A 04AA01). Charakteryzuje się silnym i wybiórczym działaniem antagonistycznym wobec receptorów serotoninowych typu 3, co stanowi podstawę jego skuteczności klinicznej w zapobieganiu i hamowaniu nudności oraz wymiotów różnego pochodzenia.¹

Mechanizm działania

Mimo że dokładny mechanizm działania ondansetronu nie został w pełni poznany, ustalono, że jego aktywność przeciwwymiotna opiera się na blokowaniu receptorów 5-HT3 zarówno w obwodowym, jak i ośrodkowym układzie nerwowym. Promieniowanie jonizujące oraz leki cytostatyczne wywołują uwalnianie serotoniny (5-HT) w jelicie cienkim, co prowadzi do zapoczątkowania odruchu wymiotnego poprzez pobudzenie receptorów 5-HT3 znajdujących się na dośrodkowych włóknach nerwu błędnego. Ondansetron blokuje inicjację tego odruchu, przerywając łańcuch patofizjologicznych reakcji prowadzących do wystąpienia wymiotów.²

Ponadto, stymulacja włókien dośrodkowych nerwu błędnego może powodować uwalnianie serotoniny w obszarze area postrema zlokalizowanej na dnie IV komory mózgu. Proces ten może również wywoływać wymioty drogą pobudzenia ośrodkowego. Działanie terapeutyczne ondansetronu w hamowaniu nudności i wymiotów indukowanych chemioterapią i radioterapią wynika z jego antagonistycznego oddziaływania na receptory 5-HT3 neuronów obecnych zarówno w obwodowym, jak i ośrodkowym układzie nerwowym.³

W przypadku wymiotów okresu okołooperacyjnego dokładny mechanizm działania ondansetronu nie został w pełni wyjaśniony, jednak przypuszcza się, że jest on podobny do mechanizmu opisanego dla wymiotów indukowanych chemioterapią i radioterapią. Rola ondansetronu w hamowaniu wymiotów wywoływanych przez opioidy nie została ostatecznie ustalona.⁴

Warto podkreślić, że ondansetron nie wpływa na stężenie prolaktyny w osoczu, co odróżnia go od niektórych innych leków przeciwwymiotnych.⁵

Wpływ na przewodnictwo sercowe

Przeprowadzono szczegółowe badania oceniające wpływ ondansetronu na odstęp QTc w zapisie elektrokardiograficznym. W randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo i aktywną kontrolą (moksyfloksacyna), przeprowadzonym w układzie naprzemiennym (crossover) z udziałem 58 zdrowych dorosłych osób obu płci, oceniano efekt ondansetronu podawanego dożylnie w dawkach 8 mg i 32 mg w 15-minutowych infuzjach.⁶

Wyniki badania wykazały, że po zastosowaniu większej dawki (32 mg) maksymalna średnia różnica w QTcF w porównaniu do placebo (po skorygowaniu wartości wyjściowych) wyniosła 19,6 msec (górna granica 90% przedziału ufności: 21,5 msec). W przypadku mniejszej dawki (8 mg) maksymalna średnia różnica w QTcF w porównaniu do placebo (po skorygowaniu wartości wyjściowych) wyniosła 5,8 msec (górna granica 90% przedziału ufności: 7,8 msec). W badaniu nie odnotowano pomiarów odstępu QTcF przekraczających 480 msec ani wydłużenia odstępu QTcF powyżej 60 msec. Nie zaobserwowano również istotnych zmian w odstępach PR i zespole QRS w zapisie EKG.⁷

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Nudności i wymioty wywołane chemioterapią

Skuteczność ondansetronu w kontrolowaniu nudności i wymiotów u pacjentów pediatrycznych poddawanych chemioterapii przeciwnowotworowej została potwierdzona w kilku randomizowanych badaniach klinicznych. W badaniu z podwójnie ślepą próbą przeprowadzonym z udziałem 415 pacjentów w wieku od 1 do 18 lat (badanie S3AB3006) porównywano dwa schematy dawkowania:⁸

• ondansetron 5 mg/m² pc. dożylnie + ondansetron 4 mg doustnie po 8-12 godzinach
• ondansetron 0,45 mg/kg mc. dożylnie + placebo doustnie po 8-12 godzinach

Po zakończeniu chemioterapii pacjenci z obu grup otrzymywali ondansetron w postaci syropu w dawce 4 mg dwa razy na dobę przez 3 dni. Całkowite zahamowanie wymiotów w dniu chemioterapii o największym nasileniu objawów uzyskano u 49% pacjentów w pierwszej grupie i 41% pacjentów w drugiej grupie. Nie stwierdzono istotnych różnic w profilu bezpieczeństwa między grupami.⁹

W innym randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą (S3AB4003) z udziałem 438 pacjentów w wieku od 1 do 17 lat oceniano skuteczność ondansetronu w skojarzeniu z deksametazonem. Całkowite zahamowanie wymiotów w dniu chemioterapii o największym nasileniu objawów odnotowano u:¹⁰

• 73% pacjentów otrzymujących ondansetron dożylnie w dawce 5 mg/m² pc. z deksametazonem w dawce 2-4 mg podawanym doustnie
• 71% pacjentów otrzymujących ondansetron w postaci syropu w dawce 8 mg z deksametazonem w dawce 2-4 mg podawanym doustnie w dniach stosowania chemioterapii

Po zakończeniu chemioterapii pacjenci z obu grup kontynuowali leczenie ondansetronem w postaci syropu w dawce 4 mg dwa razy na dobę przez 2 dni. Podobnie jak w poprzednim badaniu, nie zaobserwowano różnic w częstości występowania ani rodzaju działań niepożądanych między porównywanymi grupami.¹¹

Skuteczność ondansetronu oceniano również u młodszych pacjentów pediatrycznych. W otwartym badaniu bez grupy kontrolnej (S3A40320) z udziałem 75 dzieci w wieku od 6 do 48 miesięcy, wszystkie dzieci otrzymywały dożylnie trzy dawki po 0,15 mg/kg mc. ondansetronu: pierwszą 30 minut przed rozpoczęciem chemioterapii, a kolejne cztery i osiem godzin po podaniu pierwszej dawki. Całkowite zahamowanie wymiotów udało się uzyskać u 56% pacjentów.¹²

W kolejnym otwartym badaniu bez grupy kontrolnej (S3A239) oceniano schemat mieszany – dożylno-doustny. Dzieciom podawano początkowo pojedynczą dawkę 0,15 mg/kg mc. ondansetronu dożylnie, a następnie dwie dawki doustne zależne od wieku: dzieci poniżej 12 lat otrzymywały dwie dawki po 4 mg, natomiast dzieci w wieku 12 lat i starsze – dwie dawki po 8 mg (łączna liczba pacjentów n=28). W tym modelu leczenia całkowite zahamowanie wymiotów uzyskano u 42% pacjentów.<sup data-drug="Zofran" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W innym otwartym badaniu bez grupy kontrolnej (S3A239) oceniano skuteczność ondansetronu podając dzieciom dożylnie pojedynczą dawkę 0,15 mg/kg mc., a następnie podając doustnie dzieciom w wieku 13

Nudności i wymioty okresu pooperacyjnego

Skuteczność ondansetronu w zapobieganiu nudnościom i wymiotom pooperacyjnym u dzieci oceniano w kilku badaniach klinicznych. W randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą wzięło udział 670 dzieci w wieku od 1 do 24 miesięcy (wiek z uwzględnieniem wieku ciążowego ≥44 tygodni, masa ciała ≥3 kg). Pacjenci zakwalifikowani do badania byli poddawani zabiegom chirurgicznym w znieczuleniu ogólnym i uzyskali ocenę w klasyfikacji Amerykańskiego Towarzystwa Anestezjologicznego (ASA) ≤ III.¹⁴

Pojedynczą dawkę 0,1 mg/kg mc. ondansetronu podawano w ciągu pięciu minut od wprowadzenia do znieczulenia. Odsetek pacjentów, u których w okresie obserwacji trwającej 24 godziny wystąpił co najmniej jeden epizod wymiotów, był istotnie statystycznie niższy w grupie otrzymującej ondansetron w porównaniu z grupą placebo (11% vs 28%, p<0,0001), co potwierdza skuteczność leku w tej grupie wiekowej.<sup data-drug="Zofran" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pojedynczą dawkę 0,1 mg/kg mc. ondansetronu podawano w ciągu pięciu minut od wprowadzenia do znieczulenia. Odsetek pacjentów, u których w ciągu okresu obserwacji trwającego 24 godziny wystąpił co najmniej jeden epizod wymiotów był większy w grupie pacjentów otrzymujących placebo w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących ondansetron (28% vs 11%, p15

Przeprowadzono również cztery badania z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo, z udziałem 1469 pacjentów pediatrycznych obojga płci w wieku od 2 do 12 lat, poddawanych zabiegom w znieczuleniu ogólnym. Pacjentów przydzielono losowo do dwóch grup:¹⁶

• ondansetron dożylnie w jednorazowej dawce 0,1 mg/kg mc. (dla pacjentów z masą ciała ≤40 kg) lub 4 mg (dla pacjentów z masą ciała >40 kg) – łącznie 735 pacjentów
• placebo – 734 pacjentów

Badany lek podawano we wstrzyknięciu trwającym co najmniej 30 sekund, bezpośrednio przed lub po wprowadzeniu do znieczulenia. Wyniki badań jednoznacznie wykazały istotnie większą skuteczność ondansetronu w zapobieganiu nudnościom i wymiotom w porównaniu z placebo.¹⁷