Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zavedos

Produkt leczniczy Zavedos zawierający idarubicyny chlorowodorek wymaga stosowania pod ścisłym nadzorem lekarza z doświadczeniem w terapii cytostatycznej. Jest to warunek konieczny do zapewnienia natychmiastowej i skutecznej interwencji w przypadku ciężkich powikłań choroby nowotworowej lub działań niepożądanych leczenia, takich jak krwotoki czy ciężkie zakażenia. Leczenie można rozpocząć dopiero po ustąpieniu ostrych objawów toksyczności wcześniejszych terapii cytotoksycznych (zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, neutropenia, małopłytkowość, uogólnione zakażenia).¹

Kardiotoksyczność – ryzyko i monitorowanie

Antracykliny, w tym idarubicyna, wiążą się z ryzykiem kardiotoksyczności, która może manifestować się jako powikłania wczesne (ostre) lub późne (opóźnione). Wczesne powikłania kardiologiczne obejmują głównie tachykardię zatokową i/lub nieprawidłowości w zapisie EKG (niespecyficzne zmiany odcinka ST-T). Opisywano również przypadki tachyarytmii, przedwczesnych skurczów komorowych, tachykardii komorowej, bradykardii oraz bloku przedsionkowo-komorowego i bloku odnogi pęczka Hisa. Objawy te zwykle nie zwiększają ryzyka późniejszych powikłań, rzadko mają istotne znaczenie kliniczne i zazwyczaj nie stanowią powodu do przerwania leczenia.²

Późne powikłania kardiologiczne zwykle rozwijają się w późniejszym okresie leczenia lub w ciągu 2-3 miesięcy po jego zakończeniu, choć opisywano również przypadki występowania kilka miesięcy a nawet lat po zakończeniu terapii. Późna kardiomiopatia manifestuje się obniżoną frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) i/lub objawami przedmiotowymi i podmiotowymi zastoinowej niewydolności serca (CHF), takimi jak duszność, obrzęk płuc, obrzęki ortostatyczne, powiększenie serca i wątroby, oliguria, wodobrzusze, wysięk opłucnowy oraz rytm cwałowy serca. Najcięższą postacią kardiotoksyczności antracyklinowej jest zagrażająca życiu zastoinowa niewydolność serca, będąca efektem toksyczności zależnej od dawki kumulacyjnej.³

Chociaż nie określono jednoznacznie granicznej dawki kumulacyjnej idarubicyny chlorowodorku podawanej dożylnie, to kardiomiopatię obserwowano u 5% pacjentów otrzymujących kumulacyjne dawki dożylne w zakresie 150-290 mg/m² pc. Z kolei dane dotyczące doustnego podawania idarubicyny w dawkach kumulacyjnych do 400 mg/m² pc. wskazują na niskie prawdopodobieństwo wystąpienia kardiotoksyczności.⁴

Ocena czynności serca przed i w trakcie leczenia

Aby zminimalizować ryzyko ciężkiego uszkodzenia mięśnia sercowego, należy ocenić czynność serca przed rozpoczęciem leczenia idarubicyną oraz monitorować ją regularnie w trakcie terapii. Odpowiednimi metodami ilościowej oceny czynności serca są wentrykulografia izotopowa (MUGA) oraz echokardiografia (ECHO), przy czym zaleca się wykonanie wyjściowej oceny funkcji serca za pomocą EKG oraz jednej z tych metod, szczególnie u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem kardiotoksyczności. Ocenę frakcji wyrzutowej lewej komory należy powtarzać regularnie, zwłaszcza gdy kumulacyjna dawka antracyklin przyjęta przez pacjenta jest zwiększona. Bardzo ważne jest, aby przez cały okres obserwacji pacjenta ocenę przeprowadzać tą samą metodą.⁵

Czynniki ryzyka kardiotoksyczności

Czynnikami zwiększającymi ryzyko kardiotoksyczności są:

• Aktywna lub utajona choroba sercowo-naczyniowa
• Uprzednie lub jednoczesne napromienianie śródpiersia i/lub okolicy osierdzia
• Wcześniejsze leczenie innymi antracyklinami lub antracenodionami
• Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które mogą upośledzać kurczliwość mięśnia sercowego lub działać kardiotoksycznie (np. trastuzumab)

⁶

Antracyklin, w tym idarubicyny, nie należy podawać w skojarzeniu z innymi substancjami kardiotoksycznymi, chyba że czynność serca pacjenta jest ściśle monitorowana. Szczególnej uwagi wymaga terapia u pacjentów otrzymujących antracykliny po zakończeniu leczenia innymi substancjami kardiotoksycznymi o długim okresie półtrwania, jak trastuzumab, który może utrzymywać się w krwiobiegu do 7 miesięcy. W takim przypadku zaleca się unikanie terapii antracyklinowej przez okres do 7 miesięcy po zakończeniu podawania trastuzumabu. Jeśli nie jest to możliwe, konieczne jest ścisłe monitorowanie czynności serca pacjenta.⁷

Monitorowanie czynności serca musi być szczególnie dokładne u pacjentów, którzy otrzymali wysokie dawki kumulacyjne produktu oraz u osób z czynnikami ryzyka. Warto jednak pamiętać, że kardiotoksyczność idarubicyny może wystąpić już przy mniejszych dawkach kumulacyjnych, nawet przy braku czynników ryzyka.⁸

Niemowlęta i dzieci wykazują większą podatność na kardiotoksyczność antracyklin, dlatego konieczne jest prowadzenie długoterminowych, okresowych badań czynności serca w tej grupie pacjentów.⁹

Należy pamiętać, że toksyczne działanie idarubicyny i innych antracyklin lub antracenodionów prawdopodobnie sumuje się.¹⁰

Toksyczność hematologiczna

Idarubicyna wykazuje silne działanie mielosupresyjne. U wszystkich pacjentów otrzymujących terapeutyczną dawkę tego leku dochodzi do ciężkiej mielosupresji. Przed każdym cyklem leczenia oraz w trakcie jego trwania należy monitorować parametry hematologiczne, w tym liczbę białych krwinek z rozmazem.¹¹

Głównym objawem toksyczności hematologicznej jest zależna od dawki, odwracalna leukopenia i/lub granulocytopenia (neutropenia), która zwykle ma ciężki przebieg. Może wystąpić również małopłytkowość i niedokrwistość. Nadir neutrofilów i płytek krwi obserwuje się zwykle między 10. a 14. dniem po podaniu leku, a powrót do wartości prawidłowych następuje w trzecim tygodniu od zakończenia leczenia.¹²

W fazie ciężkiej mielosupresji zgłaszano przypadki zgonów z powodu zakażeń i/lub krwotoków. Klinicznymi powikłaniami ciężkiej mielosupresji mogą być: gorączka, zakażenia, posocznica, wstrząs septyczny, krwotok, niedotlenienie tkanek lub zgon. W przypadku wystąpienia gorączki neutropenicznej zaleca się dożylne leczenie antybiotykami.¹³

Wtórne białaczki

U pacjentów leczonych antracyklinami, w tym idarubicyną, raportowano przypadki wtórnych białaczek (z poprzedzającym stanem przedbiałaczkowym lub bez). Wtórne białaczki występują częściej w przypadku jednoczesnego stosowania produktów z tej grupy z innymi lekami przeciwnowotworowymi uszkadzającymi DNA, u pacjentów wcześniej intensywnie leczonych cytostatykami oraz przy zwiększaniu dawek antracyklin. Okres utajenia w przypadku tych białaczek może wynosić 1-3 lat.¹⁴

Działania niepożądane w obrębie przewodu pokarmowego

Idarubicyna może powodować wymioty. Po podaniu leku zwykle szybko dochodzi do zapalenia śluzówek (głównie błony śluzowej jamy ustnej, rzadziej przełyku), które w ciężkich przypadkach mogą w ciągu kilku dni prowadzić do powstania owrzodzeń. U większości pacjentów zmiany te ustępują w trzecim tygodniu leczenia.¹⁵

Bardzo rzadko obserwowano ciężkie zdarzenia żołądkowo-jelitowe, takie jak perforacja lub krwawienie, u pacjentów otrzymujących idarubicynę doustnie, szczególnie u osób z ostrą białaczką lub innymi zaburzeniami w wywiadzie, albo przyjmujących leki mogące prowadzić do powikłań żołądkowo-jelitowych. U pacjentów z ostrą chorobą układu pokarmowego ze zwiększonym ryzykiem krwawienia i/lub perforacji należy dokładnie oszacować stosunek korzyści do ryzyka doustnego stosowania idarubicyny.¹⁶

Czynność wątroby i nerek

Zaburzenie czynności wątroby i/lub nerek może wpływać na wydalanie idarubicyny, dlatego przed rozpoczęciem i w trakcie terapii należy oceniać czynność tych narządów przy użyciu standardowych testów laboratoryjnych, stosując jako parametry stężenie bilirubiny i kreatyniny w surowicy. W badaniach klinicznych III fazy nie podawano leku, jeśli stężenie bilirubiny i/lub kreatyniny w surowicy przekraczało 2 mg%. Natomiast jeżeli stężenie bilirubiny mieściło się w zakresie 1,2-2 mg%, dawki innych antracyklin zwykle redukowano o 50%.¹⁷

Objawy w miejscu wstrzyknięcia

Wstrzyknięcie idarubicyny do małego naczynia lub wielokrotne podawanie do tej samej żyły może prowadzić do stwardnienia ścian naczynia żylnego. Stosowanie się do zalecanych sposobów podawania produktu może zminimalizować ryzyko zapalenia żyły lub zakrzepowego zapalenia żyły w miejscu wstrzyknięcia.¹⁸

Wynaczynienie

Wynaczynienie idarubicyny w trakcie wstrzyknięcia dożylnego może powodować miejscowy ból, poważne uszkodzenia tkanek (powstawanie pęcherzy, ciężkie zapalenie tkanki łącznej) oraz martwicę. W przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych wynaczynienia należy natychmiast przerwać wlew leku. W takiej sytuacji można rozważyć podanie deksrazoksanu, aby zapobiec uszkodzeniu tkanki lub je zmniejszyć.¹⁹

Zespół rozpadu guza

Idarubicyna może powodować hiperurykemię będącą wynikiem nasilonego katabolizmu puryn, towarzyszącego gwałtownemu rozpadowi komórek nowotworowych (zespół lizy guza). Po rozpoczęciu leczenia należy monitorować stężenie kwasu moczowego, potasu, fosforanu wapnia i kreatyniny. Właściwe nawodnienie, alkalizacja moczu oraz profilaktyczne podawanie allopurynolu w celu zapobieżenia hiperurykemii mogą zminimalizować potencjalne powikłania zespołu lizy guza.²⁰

Działanie immunosupresyjne i zwiększona podatność na zakażenia

Podawanie szczepionek zawierających żywe lub żywe atenuowane drobnoustroje (np. szczepionka przeciw żółtej febrze) pacjentom z obniżoną odpornością wskutek chemioterapii, w tym idarubicyny, może prowadzić do ciężkich infekcji lub zgonu. Z tego powodu należy unikać szczepienia za pomocą żywych szczepionek u pacjentów przyjmujących idarubicynę. Można natomiast stosować szczepionki inaktywowane, jednak odpowiedź immunologiczna na takie szczepienia może być osłabiona.²¹

Wpływ na układ rozrodczy

Idarubicyna wykazuje działanie genotoksyczne. Zarówno mężczyznom, jak i kobietom leczonym idarubicyną chlorowodorkiem należy zalecać stosowanie skutecznych metod antykoncepcji w trakcie terapii oraz przez pewien okres po jej zakończeniu. Ze względu na możliwość wystąpienia nieodwracalnej niepłodności, mężczyznom poddawanym leczeniu idarubicyną zaleca się, o ile jest to możliwe i stosowne, rozważenie możliwości kriokonserwacji nasienia zebranego przed rozpoczęciem terapii. Pacjentom, którzy po zakończeniu leczenia planują posiadanie potomstwa, należy zalecić wcześniejszą konsultację z odpowiednim specjalistą.²²

Inne ostrzeżenia

Podczas stosowania idarubicyny, podobnie jak innych cytostatyków, obserwowano epizody zakrzepowego zapalenia żył oraz powikłania zakrzepowo-zatorowe, w tym zatorowość płucną.²³

Pacjentów należy poinformować, że produkt może powodować czerwone zabarwienie moczu przez 1-2 dni po podaniu.²⁴

Produkt Zavedos zawiera laktozę i nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.²⁵