Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące azacytydyny obejmują kompleksowe badania oceniające jej potencjał mutagenny, rakotwórczy oraz wpływ na rozrodczość i rozwój płodu. Prezentowane poniżej wyniki badań przedklinicznych mają istotne znaczenie dla oceny profilu bezpieczeństwa tego leku w kontekście klinicznym.¹

Potencjał mutagenny

Azacytydyna wykazuje wyraźne działanie mutagenne w badaniach in vitro, indukując zarówno mutacje genowe, jak i aberracje chromosomowe w układach komórkowych pochodzących od bakterii oraz ssaków.²

Badania potencjału rakotwórczego

Potencjalne działanie rakotwórcze azacytydyny było przedmiotem szczegółowych badań przeprowadzonych na modelach zwierzęcych, w tym na myszach i szczurach.³

W badaniach na myszach zaobserwowano następujące efekty karcinogenne:

• Nowotwory układu krwiotwórczego u samic myszy po podawaniu dootrzewnowym azacytydyny w schemacie 3 razy na tydzień przez 52 tygodnie⁴
• Zwiększona częstość występowania guzów w układzie chłonno-siateczkowym po 50-tygodniowym podawaniu dootrzewnowym⁵
• Zwiększona częstość występowania guzów w płucach po 50-tygodniowym podawaniu dootrzewnowym⁶
• Zwiększona częstość występowania guzów w sutkach po 50-tygodniowym podawaniu dootrzewnowym⁷
• Zwiększona częstość występowania guzów skóry po 50-tygodniowym podawaniu dootrzewnowym⁸

W badaniach na szczurach stwierdzono zwiększoną częstość występowania nowotworów jądra, co wskazuje na potencjał karcinogenny również w tym modelu zwierzęcym.⁹

Toksyczność rozwojowa i reprodukcyjna

Przeprowadzone badania przedkliniczne wykazały istotny wpływ azacytydyny na rozwój płodu oraz zdolności reprodukcyjne zwierząt doświadczalnych. Obserwacje te mają szczególne znaczenie w kontekście potencjalnego stosowania leku u pacjentów w wieku rozrodczym.

Embriotoksyczność

W badaniach na myszach dotyczących wczesnej embriotoksyczności stwierdzono:

• Częstość wewnątrzmacicznego obumarcia zarodka (zwiększona resorpcja) na poziomie 44% po pojedynczym wstrzyknięciu dootrzewnowym azacytydyny w czasie organogenezy¹⁰
• Nieprawidłowości rozwojowe w mózgu u myszy, którym podano azacytydynę podczas zamykania lub przed zamknięciem podniebienia twardego¹¹

W badaniach na szczurach zaobserwowano:

• Brak działań niepożądanych, gdy azacytydyna była podawana przed implantacją¹²
• Wyraźną toksyczność dla zarodka, gdy lek podawano podczas organogenezy¹³

Nieprawidłowości rozwojowe u płodów szczurów

U płodów szczurów eksponowanych na azacytydynę podczas organogenezy zaobserwowano szereg zaburzeń rozwojowych, w tym:¹⁴

Wpływ na płodność

Badania przedkliniczne wykazały negatywny wpływ azacytydyny na płodność zarówno u samców myszy, jak i szczurów:

U samców myszy podanie azacytydyny przed kopulacją z nieleczonymi samicami prowadziło do:¹⁵

• Zmniejszenia płodności
• Utraty potomstwa podczas późniejszego rozwoju płodowego
• Utraty potomstwa podczas rozwoju pourodzeniowego

U samców szczurów podanie azacytydyny skutkowało:¹⁶

• Utratą masy jąder i najądrzy
• Obniżoną liczbą plemników
• Obniżoną częstością ciąż u samic pokrytych przez leczone samce
• Zwiększoną liczbą płodów nieprawidłowych
• Zwiększoną liczbą straconych płodów przez samice pokryte przez leczone samce

Powyższe dane przedkliniczne wskazują na potencjalne ryzyko związane ze stosowaniem azacytydyny u pacjentów w wieku rozrodczym i podkreślają konieczność odpowiedniego poradnictwa w zakresie płodności i rozrodu przed rozpoczęciem terapii tym lekiem.¹⁷