Właściwości farmakodynamiczne leku Zassida (25 mg/ml)

Zassida to produkt leczniczy zawierający jako substancję czynną azacytydynę, występujący w postaci proszku do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań. Każda fiolka zawiera 100 mg lub 150 mg azacytydyny, a po przygotowaniu zawiesiny każdy ml zawiera 25 mg substancji czynnej. Azacytydyna należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki przeciwnowotworowe, analogi pirymidyn (kod ATC: L01BC07).¹

Mechanizm działania

Azacytydyna wykazuje działanie przeciwnowotworowe poprzez złożone mechanizmy, które obejmują zarówno cytotoksyczność wobec nieprawidłowych komórek krwiotwórczych w szpiku kostnym, jak i hipometylację DNA. Działanie cytotoksyczne może wynikać z wielu procesów, w tym:²

• zahamowania syntezy DNA, RNA i białek
• włączania azacytydyny do RNA i DNA
• aktywacji szlaków odpowiedzi na uszkodzenie DNA

Warto podkreślić, że komórki nieproliferujące wykazują względną niewrażliwość na działanie azacytydyny. Istotnym elementem mechanizmu działania jest włączenie azacytydyny do DNA, co powoduje dezaktywację metylotransferaz DNA, prowadząc do hipometylacji DNA. Proces hipometylacji nieprawidłowo metylowanych genów zaangażowanych w normalną regulację cyklu komórkowego, różnicowanie i szlaki śmierci komórkowej może prowadzić do ponownej ekspresji genów. W konsekwencji dochodzi do przywrócenia komórkom nowotworowym zdolności do supresji nowotworu. Należy zaznaczyć, że względne znaczenie hipometylacji DNA dla wyników klinicznych w porównaniu z cytotoksycznością lub innymi działaniami azacytydyny nie zostało jeszcze ostatecznie ustalone.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Dorośli pacjenci (MDS, CMML oraz AML [20-30% blastów w szpiku])

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania azacytydyny oceniono w międzynarodowym, wieloośrodkowym, kontrolowanym, randomizowanym badaniu porównawczym fazy 3. metodą otwartej próby (AZA PH GL 2003 CL 001). W badaniu uczestniczyli dorośli pacjenci z:⁴

• MDS o pośrednim-2 i wysokim ryzyku zgodnie z Międzynarodowym Punktowym Systemem Rokowniczym (IPSS)
• niedokrwistością oporną na leczenie z nadmiarem blastów (RAEB)
• niedokrwistością oporną na leczenie z nadmiarem blastów w okresie transformacji (RAEB-T)
• zmodyfikowaną przewlekłą białaczką mielomonocytową (mCMML) zgodnie z systemem klasyfikacji French American British (FAB)

Należy zaznaczyć, że pacjenci z RAEB-T (21-30% blastów) według aktualnej klasyfikacji WHO są uznawani za pacjentów z ostrą białaczką szpikową (AML).⁵

W badaniu porównywano azacytydynę z najlepszym leczeniem wspomagającym (BSC) (n=179) z konwencjonalnymi metodami leczenia (CCR), które obejmowały:

• samo BSC (n=105)
• cytarabinę w małych dawkach i BSC (n=49)
• standardową chemioterapię indukcyjną i BSC (n=25)

Przed randomizacją pacjenci byli wstępnie przydzielani przez lekarza prowadzącego do jednej z 3 metod CCR. Pacjenci, którzy nie zostali przydzieleni losowo do otrzymywania azacytydyny, otrzymywali leczenie wstępnie wybrane przez lekarza. Wymagany stan pacjentów wg Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynosił 0-2. Z badania wykluczono pacjentów z wtórnym MDS. Głównym parametrem końcowym badania była całkowita przeżywalność.⁶

Azacytydyna podawana była podskórnie w dawce 75 mg/m² pc. na dobę przez 7 dni, po czym następował okres przerwy trwający 21 dni (28-dniowy cykl leczenia). Mediana liczby cykli wyniosła 9 (zakres 1-39), a średnia liczba cykli to 10,2. W populacji włączonej do badania (ITT) mediana wieku wynosiła 69 lat (zakres od 38 do 88 lat).⁷

W analizie ITT obejmującej 358 pacjentów (179 otrzymujących azacytydynę i 179 otrzymujących CCR), leczenie azacytydyną skutkowało wydłużeniem mediany czasu przeżycia do 24,46 miesiąca w porównaniu z 15,02 miesiąca u pacjentów otrzymujących CCR. Różnica wynosiła zatem 9,4 miesiąca, przy wartości p=0,0001 w stratyfikowanym teście log-rank. Współczynnik ryzyka (HR) dla efektu leczenia wynosił 0,58 (95% CI: 0,43; 0,77). Współczynnik dwuletniego czasu przeżycia był znacząco wyższy w grupie azacytydyny i wynosił 50,8% w porównaniu do 26,2% dla pacjentów otrzymujących CCR (p<0,0001).⁸

Korzyści w zakresie czasu przeżycia obserwowane w grupie azacytydyny były zgodne niezależnie od opcji leczenia CCR (samo BSC, cytarabina w małej dawce i BSC lub standardowa chemioterapia indukcyjna i BSC) zastosowanej w grupie kontrolnej.⁹

Podczas analizy podgrup cytogenetycznych IPSS zaobserwowano podobne wyniki w odniesieniu do mediany całkowitego czasu przeżycia we wszystkich grupach (dobra, pośrednia, zła cytogenetyka, w tym monosomia 7). Analogiczne pozytywne wyniki odnotowano we wszystkich podgrupach wiekowych (<65 lat, ≥65 lat i ≥75 lat).¹⁰

Leczenie azacytydyną wydłużyło również medianę czasu do zgonu lub transformacji w AML do 13,0 miesięcy, w porównaniu z 7,6 miesiąca w przypadku pacjentów otrzymujących CCR. Poprawa wynosząca 5,4 miesiąca osiągnęła istotność statystyczną z wartością p=0,0025 w stratyfikowanym teście log-rank.¹¹

Terapia azacytydyną prowadziła również do zmniejszenia częstości występowania cytopenii i związanych z nimi objawów, a także zmniejszała zapotrzebowanie na przetoczenia czerwonych krwinek i płytek krwi. Wśród pacjentów zależnych od przetoczeń czerwonych krwinek na początku badania, 45,0% w grupie azacytydyny stało się niezależnych od przetoczeń podczas okresu leczenia, w porównaniu z jedynie 11,4% pacjentów w grupie leczonej CCR. Różnica 33,6% (95% CI: 22,4; 44,6) była statystycznie istotna (p<0,0001). U pacjentów, którzy uzyskali niezależność od przetoczeń czerwonych krwinek, mediana czasu trwania tej niezależności w grupie azacytydyny wynosiła 13 miesięcy.¹²

Ocena odpowiedzi na leczenie

Odpowiedź na leczenie była oceniana zarówno przez badacza, jak i przez niezależną komisję rewizyjną (IRC). Odpowiedź ogółem (remisja całkowita [CR] + remisja częściowa [PR]) według ustaleń badacza wynosiła 29% w grupie azacytydyny i 12% w grupie CCR (p=0,0001). Według ustaleń IRC, odpowiedź ogółem w badaniu AZA PH GL 2003 CL 001 wynosiła 7% (12/179) w grupie azacytydyny w porównaniu z 1% (2/179) w grupie CCR (p=0,0113).¹³

Różnice między oceną odpowiedzi przez IRC i badacza wynikały z kryteriów Międzynarodowej Grupy Roboczej (IWG), które wymagają poprawy morfologii krwi obwodowej i utrzymania tej poprawy przez co najmniej 56 dni. Warto podkreślić, że korzyści w zakresie czasu przeżycia wykazano również u pacjentów, którzy nie uzyskali całkowitej lub częściowej odpowiedzi po leczeniu azacytydyną.¹⁴

Poprawa hematologiczna (większa lub mniejsza) według ustaleń IRC była uzyskana u 49% pacjentów otrzymujących azacytydynę w porównaniu z 29% pacjentów w grupie leczonej CCR (p<0,0001).¹⁵

U pacjentów z jedną lub kilkoma nieprawidłowościami cytogenetycznymi na początku badania, procent pacjentów z większą odpowiedzią cytogenetyczną był podobny w grupie azacytydyny i w grupie CCR. Natomiast mniejsza odpowiedź cytogenetyczna była statystycznie istotnie (p=0,0015) wyższa w grupie azacytydyny (34%) w porównaniu z grupą CCR (10%).¹⁶

Dorośli pacjenci w wieku 65 lat lub starsi z AML z >30% blastów w szpiku

Skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania azacytydyny oceniono w międzynarodowym, wieloośrodkowym, kontrolowanym, otwartym badaniu klinicznym fazy 3. z grupami równoległymi (AZA-AML-001). W badaniu uczestniczyli pacjenci w wieku 65 lat i starsi z nowo rozpoznaną pierwotną lub wtórną AML z >30% blastów w szpiku, zgodnie z klasyfikacją WHO, niekwalifikujący się do przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych.¹⁷

W badaniu porównywano azacytydynę z BSC (n=241) z CCR. Konwencjonalne metody leczenia składały się z:

• samego BSC (n=45)
• cytarabiny w małych dawkach z BSC (n=158)
• standardowej intensywnej chemioterapii złożonej z cytarabiny i antracykliny oraz BSC (n=44)

Podobnie jak w poprzednim badaniu, przed randomizacją pacjenci byli wstępnie przydzielani przez lekarza prowadzącego do jednej z 3 metod CCR. Pacjenci, którzy nie zostali przydzieleni losowo do otrzymywania azacytydyny, otrzymywali leczenie wstępnie wybrane przez lekarza. Do kryteriów włączenia należał stan pacjentów wg ECOG w zakresie 0-2 oraz umiarkowane lub duże ryzyko wynikające z nieprawidłowości cytogenetycznych. Głównym parametrem końcowym badania była przeżywalność ogółem.¹⁸

Azacytydyna podawana była podskórnie w dawce 75 mg/m² pc. na dobę przez 7 dni, po czym następował okres przerwy trwający 21 dni (28-dniowy cykl leczenia). Mediana liczby cykli w grupie azacytydyny wyniosła 6 (zakres 1-28), w grupie wyłącznie BSC 3 cykle (zakres 1-20), w grupie otrzymującej cytarabinę w małych dawkach 4 cykle (zakres 1-25), a w grupie standardowej intensywnej chemioterapii 2 cykle (zakres 1-3, cykl indukcyjny plus 1 lub 2 cykle konsolidacyjne).¹⁹

Indywidualne parametry początkowe były porównywalne między grupą azacytydyny a grupami CCR. Mediana wieku pacjentów wynosiła 75,0 lat (zakres 64 do 91 lat), 75,2% było rasy kaukaskiej, a 59,0% stanowili mężczyźni. Na początku badania, u 60,7% pacjentów stwierdzono bliżej nieokreśloną AML, u 32,4% AML ze zmianami mielodysplastycznymi, u 4,1% nowotwory szpiku związane z leczeniem, natomiast u 2,9% AML z nawracającymi nieprawidłowościami genetycznymi, zgodnie z klasyfikacją WHO.²⁰

Wyniki badania AZA-AML-001

W analizie ITT obejmującej 488 pacjentów (241 otrzymujących azacytydynę i 247 otrzymujących CCR), leczenie azacytydyną związane było z medianą przeżywalności wynoszącą 10,4 miesiąca w porównaniu z 6,5 miesiąca w przypadku pacjentów otrzymujących CCR. Różnica wynosiła 3,8 miesiąca, przy wartości p=0,1009 w stratyfikowanym teście log-rank (dwustronnie). Współczynnik ryzyka dla efektu leczenia wynosił 0,85 (95% CI: 0,69; 1,03). Wskaźnik rocznego przeżycia wynosił 46,5% u pacjentów otrzymujących azacytydynę wobec 34,3% w grupie CCR.²¹

Model hazardu proporcjonalnego Coxa, dopasowany dla predefiniowanych na początku badania czynników prognostycznych, określił współczynnik ryzyka dla azacytydyny względem CCR na poziomie 0,80 (95% CI: 0,66; 0,99; p=0,0355).²²

Chociaż badanie nie dawało możliwości wykazania statystycznie istotnej różnicy między grupą azacytydyny a wybranymi wstępnie grupami CCR, czas przeżycia pacjentów leczonych azacytydyną był dłuższy w porównaniu do wariantów CCR: wyłącznie BSC, cytarabiny w małych dawkach z BSC oraz porównywalny w przypadku zastosowania standardowej, intensywnej chemioterapii z BSC.²³

We wszystkich predefiniowanych podgrupach obserwowano tendencję do większej korzyści w odniesieniu do przeżywalności ogółem w grupie azacytydyny. Podgrupy te obejmowały:²⁴

• wiek (<75 lat oraz ≥75 lat)
• płeć
• rasa
• wynik w skali ECOG (0, 1 lub 2)
• wyjściowe ryzyko cytogenetyczne (umiarkowane lub duże)
• region geograficzny
• klasyfikacja AML wg WHO (w tym AML ze zmianami mielodysplastycznymi)
• początkowa liczba białych krwinek (≤5 x 10⁹/l lub >5 x 10⁹/l)
• początkowy odsetek blastów w szpiku (≤50% lub >50%)
• MDS w wywiadzie

W kilku predefiniowanych podgrupach współczynnik ryzyka przeżywalności ogółem osiągnął wartość istotną statystycznie, w tym u pacjentów z dużym ryzykiem cytogenetycznym, pacjentów z AML ze zmianami mielodysplastycznymi, pacjentów w wieku <75 lat, u kobiet oraz u pacjentów rasy białej.²⁵

Ocena odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej

Odpowiedzi hematologiczna oraz cytogenetyczna zostały podobnie ocenione przez badacza oraz IRC. Współczynnik odpowiedzi ogółem (remisja całkowita [CR] i remisja całkowita z niepełną regeneracją morfologii krwi [CRi]) określony przez IRC wynosił 27,8% w grupie azacytydyny oraz 25,1% w grupie CCR (p=0,5384). U pacjentów, którzy osiągnęli CR lub CRi, mediana czasu trwania remisji wynosiła 10,4 miesiąca (95% CI=7,2; 15,2) u pacjentów otrzymujących azacytydynę oraz 12,3 miesiąca (95% CI=9,0; 17,0) u pacjentów otrzymujących CCR.²⁶

Korzyści odnośnie czasu przeżycia wykazano również u pacjentów, którzy nie uzyskali całkowitej odpowiedzi po leczeniu azacytydyną w porównaniu do CCR.²⁷

Leczenie azacytydyną wpływało na poprawę wyników morfologii krwi obwodowej oraz prowadziło do zmniejszenia potrzeby przetoczeń czerwonych krwinek i płytek krwi. Pacjenta określano jako zależnego od przetoczeń na początku badania, jeśli miał jedno lub więcej przetoczeń czerwonych krwinek lub płytek krwi w ciągu 56 dni (8 tygodni) przed randomizacją. Pacjenta określano jako niezależnego od przetoczeń w okresie leczenia, jeśli u pacjenta nie przeprowadzono żadnego przetoczenia czerwonych krwinek lub płytek krwi w ciągu kolejnych 56 dni podczas okresu obserwacji.²⁸

Spośród pacjentów w grupie azacytydyny, zależnych od przetoczeń czerwonych krwinek na początku badania, 38,5% (95% CI=31,1; 46,2) stało się niezależnych od przetoczeń podczas okresu leczenia, w porównaniu z 27,6% (95% CI=20,9; 35,1) pacjentów w grupie CCR. U pacjentów, którzy uzyskali niezależność od przetoczeń czerwonych krwinek, mediana czasu trwania tej niezależności w grupie azacytydyny wynosiła 13,9 miesiąca, a nie została osiągnięta w grupie CCR.²⁹

W przypadku płytek krwi, spośród pacjentów zależnych od przetoczeń płytek krwi na początku badania, 40,6% (95% CI=30,9; 50,8) w grupie azacytydyny stało się niezależnych od przetoczeń podczas okresu leczenia, w porównaniu z 29,3% (95% CI=19,7; 40,4) pacjentów w grupie CCR. U pacjentów, którzy uzyskali niezależność od przetoczeń płytek krwi, mediana czasu trwania tej niezależności wynosiła 10,8 miesiąca w grupie azacytydyny oraz 19,2 miesiąca w grupie CCR.³⁰

Jakość życia zależna od zdrowia

Zależna od zdrowia jakość życia (HRQoL) została oceniona za pomocą kwestionariusza European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life Questionnaire (EORTC QLQ-C30). Z dostępnych danych wynika, że pacjenci nie doświadczali znaczącego pogorszenia jakości życia podczas leczenia azacytydyną.³¹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Badanie AZA-JMML-001

Badanie AZA-JMML-001 było międzynarodowym, wieloośrodkowym badaniem fazy II prowadzonym metodą otwartej próby. Jego celem była ocena farmakokinetyki, farmakodynamiki, bezpieczeństwa stosowania oraz aktywności azacytydyny przed przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych u pacjentów pediatrycznych z nowo rozpoznanym zaawansowanym MDS lub JMML. Głównym celem badania była ocena wpływu azacytydyny na wskaźnik odpowiedzi w Dniu 28. Cyklu 3.³²

W badaniu uczestniczyło 28 pacjentów (MDS, n=10; JMML, n=18) w wieku od trzech miesięcy do 15 lat; 71% było płci męskiej. Pacjenci otrzymywali azacytydynę podawaną dożylnie w dawce 75 mg/m² pc. codziennie w Dniach 1-7 w cyklach 28-dniowych. Leczenie prowadzono przez co najmniej trzy cykle, a maksymalnie sześć cykli.³³

Włączanie pacjentów do grupy badanej z MDS przerwano po włączeniu 10 pacjentów z powodu braku skuteczności – u tych pacjentów nie odnotowano żadnych potwierdzonych odpowiedzi.³⁴

Do grupy badanej z JMML włączono 18 pacjentów, w tym 13 z mutacjami somatycznymi w genie PTPN11, trzech w genie NRAS, jednego w genie KRAS oraz jednego z rozpoznaniem klinicznym nerwiakowłókniakowatości typu 1 (NF1). Szesnastu pacjentów ukończyło trzy cykle leczenia, a pięciu z nich ukończyło sześć cykli. Łącznie 11 pacjentów z JMML wykazywało odpowiedź kliniczną w Dniu 28. Cyklu 3, a spośród tych 11 uczestników u dziewięciu (50%) potwierdzono odpowiedź kliniczną – trzech uczestników z potwierdzoną remisją całkowitą (cCR) i sześciu z potwierdzoną remisją częściową (cPR).³⁵

W kohorcie pacjentów z JMML leczonych azacytydyną u siedmiu (43,8%) pacjentów wystąpiła utrzymująca się odpowiedź w zakresie liczby płytek krwi (liczba ≥100 × 10⁹/l), a siedmiu (43,8%) wymagało przetoczenia krwi podczas przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych. U 17 z 18 pacjentów przeprowadzono następnie przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych.³⁶

Ze względu na schemat badania klinicznego (niewielka liczba pacjentów i różne czynniki zakłócające) na jego podstawie nie można wnioskować o tym, czy stosowanie azacytydyny przed przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych powoduje poprawę wyników w zakresie przeżycia pacjentów z JMML.³⁷

Badanie AZA-AML-004

Badanie AZA-AML-004 było wieloośrodkowym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniem fazy 2, oceniającym bezpieczeństwo stosowania, farmakodynamikę i skuteczność azacytydyny w porównaniu z brakiem leczenia przeciwnowotworowego u dzieci i młodych osób dorosłych z nawrotem molekularnym AML po CR1. W badaniu uczestniczyło siedmiu pacjentów (mediana wieku 6,7 lat [zakres 2–12 lat]; 71,4% płci męskiej), którym podawano azacytydynę dożylnie w dawce 100 mg/m² raz na dobę w Dniach 1–7 każdego 28-dniowego cyklu przez maksymalnie trzy cykle.³⁸

U pięciu pacjentów przeprowadzono ocenę w celu wykrycia minimalnej choroby resztkowej w dniu 84. U czterech pacjentów wystąpiła stabilizacja molekularna (n=3) albo poprawa molekularna (n=1), natomiast u jednego pacjenta wystąpił nawrót kliniczny. Sześciu z siedmiu pacjentów (90% [95% CI=0,4; 1,0]) leczonych azacytydyną poddano przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT).³⁹

Z powodu małej liczebności próby nie można jednoznacznie określić skuteczności azacytydyny w leczeniu AML u pacjentów pediatrycznych.⁴⁰