Właściwości farmakokinetyczne azacytydyny

Azacytydyna, substancja czynna leku Zassida (25 mg/ml, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań), wykazuje specyficzne właściwości farmakokinetyczne, które determinują jej działanie terapeutyczne i profil bezpieczeństwa. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów, jakim podlega azacytydyna w organizmie człowieka, z uwzględnieniem różnic wynikających z drogi podania oraz specyficznych grup pacjentów.¹

Wchłanianie

Po podskórnym podaniu pojedynczej dawki 75 mg/m² powierzchni ciała azacytydyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiąga wartość 750 ± 403 ng/ml już po 0,5 godziny od momentu podania, co odpowiada pierwszemu punktowi pobierania próbek. Całkowita dostępność biologiczna azacytydyny po podaniu podskórnym w porównaniu do podania dożylnego (przy tej samej dawce 75 mg/m² pc.) wynosi około 89%, co określono na podstawie pola powierzchni pod krzywą (AUC). Warto zauważyć, że parametry farmakokinetyczne jak pole powierzchni pod krzywą oraz maksymalne stężenie w osoczu są w przybliżeniu proporcjonalne do stosowanej dawki w zakresie od 25 do 100 mg/m² powierzchni ciała.²

Dystrybucja

Po dożylnym podaniu azacytydyny średnia objętość dystrybucji wynosi 76 ± 26 litrów. Parametr ten wskazuje na znaczący stopień dystrybucji leku do tkanek organizmu, wykraczający poza przestrzeń płynu zewnątrzkomórkowego. Klirens układowy azacytydyny po podaniu dożylnym osiąga wartość 147 ± 47 l/godz., co świadczy o sprawnym usuwaniu substancji z krążenia ogólnoustrojowego.³

Metabolizm

Na podstawie badań przeprowadzonych w warunkach in vitro, metabolizm azacytydyny wydaje się być niezależny od głównych systemów enzymatycznych odpowiedzialnych za biotransformację leków, takich jak izoenzymy cytochromu P450 (CYP), UDP-glukuronozylotransferazy (UGT), sulfotransferazy (SULT) czy transferazy glutationowe (GST). Azacytydyna ulega dwóm głównym procesom biotransformacji: spontanicznej hydrolizie oraz deaminacji z udziałem deaminazy cytydynowej.

Badania z wykorzystaniem ludzkich frakcji wątrobowych S9 wykazały, że tworzenie metabolitów azacytydyny zachodzi niezależnie od NADPH, co dodatkowo potwierdza brak zaangażowania izoenzymów cytochromu P450 w jej metabolizm. Z kolei badania in vitro z hodowlami ludzkich hepatocytów potwierdziły, że azacytydyna w stężeniach od 1,0 μM do 100 μM (tj. około 30-krotnie większych niż stężenia osiągane w warunkach klinicznych) nie indukuje aktywności CYP 1A2, 2C19, 3A4 ani 3A5.

Dodatkowo, przeprowadzono badania oceniające potencjał hamowania różnych izoenzymów P450 (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4) przez azacytydynę. W stężeniach do 100 μM azacytydyna nie wykazywała właściwości hamujących wobec żadnego z badanych izoenzymów. Na podstawie tych wyników można wnioskować, że indukcja lub hamowanie enzymów CYP przez azacytydynę w stężeniach osiągalnych klinicznie w osoczu jest mało prawdopodobne, co zmniejsza ryzyko interakcji farmakokinetycznych z innymi lekami metabolizowanymi przez te szlaki.⁴

Wydalanie

Azacytydyna jest szybko eliminowana z osocza, o czym świadczy średni okres półtrwania w fazie eliminacji (t½) wynoszący 41 ± 8 minut po podaniu podskórnym. Pomimo krótkiego okresu półtrwania, przy podskórnym podawaniu azacytydyny w dawce 75 mg/m² powierzchni ciała raz na dobę przez 7 dni nie zaobserwowano kumulacji leku w organizmie.

Główną drogą eliminacji azacytydyny i/lub jej metabolitów jest wydalanie przez nerki. Po dożylnym podaniu ¹⁴C-azacytydyny około 85% podanej radioaktywności było wykrywane w moczu, natomiast po podaniu podskórnym odsetek ten wynosił 50%. W przypadku obu dróg podania mniej niż 1% radioaktywności wykrywano w kale, co wskazuje na minimalne znaczenie wydalania z żółcią.⁵

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Właściwości farmakokinetyczne azacytydyny u dzieci i młodzieży zostały zbadane w kilku badaniach klinicznych. W badaniu AZA-JMML-001 przeprowadzono analizę farmakokinetyczną u 10 pacjentów pediatrycznych z zespołem mielodysplastycznym (MDS) oraz 18 pacjentów z młodzieńczą białaczką mielomonocytową (JMML) w Dniu 7. Cyklu 1. Mediana wieku pacjentów z MDS wynosiła 13,3 (zakres 1,9–15) lat, natomiast pacjentów z JMML – 2,1 (zakres 0,2–6,9) lat.⁶

Po dożylnym podaniu azacytydyny w dawce 75 mg/m² powierzchni ciała, lek szybko osiągał maksymalne stężenie (Cmax) – w ciągu 0,083 godziny (około 5 minut) – zarówno u pacjentów z MDS, jak i JMML. Średnia geometryczna Cmax wynosiła 1797,5 ng/ml u pacjentów z MDS oraz 1066,3 ng/ml u pacjentów z JMML. Średnia geometryczna AUC0-∞ wynosiła odpowiednio 606,9 ng∙h/ml i 240,2 ng∙h/ml. Objętość dystrybucji (średnia geometryczna) u pacjentów z MDS wynosiła 103,9 l, a u pacjentów z JMML – 61,1 l.

Całkowita ekspozycja osocza na azacytydynę była wyższa u pacjentów z MDS, jednak zarówno w przypadku AUC, jak i Cmax stwierdzono umiarkowaną do wysokiej zmienność między poszczególnymi pacjentami. Średni okres półtrwania (t½) wynosił 0,4 godziny u pacjentów z MDS i 0,3 godziny u pacjentów z JMML, a średni klirens odpowiednio 166,4 l/h i 148,3 l/h.⁷

Dane farmakokinetyczne z badania AZA-JMML-001 zostały połączone i porównane z danymi od sześciu dorosłych pacjentów z MDS, którzy otrzymywali azacytydynę dożylnie w dawce 75 mg/m² pc. w ramach badania AZA-2002-BA-002. Porównanie wykazało podobne wartości Cmax i AUC0-t u pacjentów dorosłych i pediatrycznych po podaniu dożylnym: średnie Cmax wynosiło 2750 ng/ml u dorosłych w porównaniu do 2841 ng/ml u dzieci, a średnie AUC0-t wynosiło odpowiednio 1025 ng∙h/ml i 882,1 ng∙h/ml.⁸

Dodatkowo, w badaniu AZA-AML-004 przeprowadzono analizę farmakokinetyczną u sześciu z siedmiu pacjentów pediatrycznych z ostrą białaczką szpikową (AML), u których uzyskano przynajmniej jedną mierzalną wartość stężenia leku. Mediana wieku pacjentów z AML wynosiła 6,7 (zakres 2–12) lat.⁹

Po podaniu dawek wielokrotnych 100 mg/m² powierzchni ciała, średnie geometryczne wartości Cmax i AUC0-tau w dniu 7. Cyklu 1. wyniosły odpowiednio 1557 ng/ml i 899,6 ng∙h/ml, z obserwowaną dużą zmiennością międzyosobniczą (współczynnik zmienności CV% wynosił odpowiednio 201,6% i 87,8%). Azacytydyna szybko osiągała wartość Cmax z medianą czasu wynoszącą 0,090 godzin (5,4 minuty) po podaniu dożylnym, a stężenie malało przy średniej geometrycznej t1/2 wynoszącej 0,380 godzin. Średnia geometryczna klirensu wynosiła 127,2 l/h, a objętości dystrybucji – 70,2 l.¹⁰

Ekspozycja farmakokinetyczna na azacytydynę obserwowana u dzieci z nawrotem molekularnym AML po pierwszej całkowitej remisji (CR1) była porównywalna z ekspozycją stwierdzoną na podstawie danych zbiorczych od 10 dzieci z MDS i 18 dzieci z JMML. Ponadto była ona porównywalna z ekspozycją na azacytydynę u dorosłych pacjentów z MDS.¹¹

Niewydolność nerek

Wpływ niewydolności nerek na farmakokinetykę azacytydyny oceniano zarówno po pojedynczym, jak i wielokrotnym podaniu podskórnym. Wyniki badań wskazują, że niewydolność nerek nie ma istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję na azacytydynę.

Po podskórnym podaniu pojedynczej dawki 75 mg/m² powierzchni ciała zaobserwowano zwiększenie średnich wartości ekspozycji (AUC oraz Cmax) u pacjentów z:

• łagodną niewydolnością nerek – wzrost o 11-21%
• umiarkowaną niewydolnością nerek – wzrost o 15-27%
• ciężką niewydolnością nerek – wzrost o 41-66%

w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek.

Pomimo tych różnic, ekspozycja na azacytydynę u pacjentów z różnym stopniem niewydolności nerek mieściła się w zakresie wartości obserwowanych u pacjentów z prawidłową funkcją nerek. W związku z tym, azacytydyna może być podawana pacjentom z niewydolnością nerek bez konieczności początkowego dostosowania dawki, pod warunkiem ścisłej obserwacji pacjentów pod kątem wystąpienia potencjalnej toksyczności. Jest to szczególnie istotne, ponieważ azacytydyna i/lub jej metabolity są wydalane głównie przez nerki.¹²

Farmakogenomika

Wpływ znanych polimorfizmów deaminazy cytydynowej – enzymu uczestniczącego w metabolizmie azacytydyny – na farmakokinetykę leku nie został dotychczas formalnie zbadany. Deaminaza cytydynowa jest istotnym enzymem odpowiedzialnym za deaminację azacytydyny, a jej polimorfizmy mogą potencjalnie prowadzić do zmienności w metabolizmie leku u różnych pacjentów.¹³

Inne czynniki

Nie przeprowadzono formalnych badań oceniających wpływ następujących czynników na farmakokinetykę azacytydyny:

• Niewydolność wątroby
• Płeć
• Wiek
• Rasa

Brak danych dotyczących tych parametrów oznacza, że ich potencjalny wpływ na właściwości farmakokinetyczne azacytydyny nie został w pełni określony.¹⁴

Zestawienie głównych parametrów farmakokinetycznych azacytydyny