Mechanizm działania rozuwastatyny

Rozuwastatyna należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10A A07). Jest to wybiórczy i kompetycyjny inhibitor enzymu reduktazy HMG-CoA, który ogranicza szybkość przemiany 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A do mewalonianu, będącego prekursorem cholesterolu. Podstawowym miejscem działania rozuwastatyny jest wątroba, która stanowi narząd docelowy dla leków zmniejszających stężenie cholesterolu.¹

Mechanizm działania rozuwastatyny polega głównie na zwiększeniu ilości receptorów dla LDL na powierzchni komórek wątroby, co usprawnia wychwytywanie i katabolizm LDL. Dodatkowo, rozuwastatyna hamuje wytwarzanie VLDL w wątrobie, co prowadzi do zmniejszenia całkowitej ilości cząsteczek LDL i VLDL w krążeniu.²

Działanie farmakodynamiczne

Rozuwastatyna wywiera kompleksowy wpływ na profil lipidowy pacjenta. Przede wszystkim zmniejsza stężenie frakcji LDL-cholesterolu, cholesterolu całkowitego oraz triglicerydów, jednocześnie zwiększając stężenie frakcji HDL-cholesterolu. Dodatkowo lek powoduje zmniejszenie stężenia lipoproteiny ApoB, frakcji nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG oraz zwiększa stężenie lipoproteiny ApoA-I.³

Istotnym aspektem działania rozuwastatyny jest również jej korzystny wpływ na ważne klinicznie współczynniki lipidowe – zmniejsza wartości współczynników LDL-C/HDL-C, całkowitego C/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I.⁴

Reakcja na zastosowaną dawkę

Skuteczność rozuwastatyny w modyfikowaniu parametrów lipidowych wykazuje zależność od zastosowanej dawki, co przedstawia poniższa tabela:

Działanie terapeutyczne rozuwastatyny pojawia się stosunkowo szybko – już w ciągu tygodnia od rozpoczęcia leczenia, a 90% pełnej odpowiedzi występuje w ciągu 2 tygodni. Pełny efekt terapeutyczny osiągany jest zwykle po 4 tygodniach i utrzymuje się w trakcie kontynuacji leczenia.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność w hipercholesterolemii

Rozuwastatyna wykazuje skuteczność u dorosłych pacjentów z hipercholesterolemią występującą z hipertriglicerydemią lub bez niej. Jej efektywność pozostaje niezależna od rasy, płci, wieku oraz występowania chorób dodatkowych, takich jak cukrzyca czy rodzinna hipercholesterolemia.⁶

Dane z badań klinicznych III fazy dostarczają dowodów na skuteczność rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie wyjściowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l) zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS) z 1998 roku. Około 80% pacjentów przyjmujących dawkę 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (< 3 mmol/l).<sup data-drug="Zaranta" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dane z badań klinicznych fazy III zawierają dowody skuteczności rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie podstawowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l) zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS, z 1998 roku); około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (7

Skuteczność w rodzinnej hipercholesterolemii

W dużym badaniu klinicznym z udziałem 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią zastosowano dawki rozuwastatyny od 20 do 80 mg, zwiększając je stopniowo. Każda zastosowana dawka powodowała korzystne działanie na stężenie lipidów oraz osiągnięcie celu terapeutycznego u pacjentów. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Cel terapii zgodny z zaleceniami EAS dla stężenia LDL-C (< 3 mmol/l) osiągnęło 33% pacjentów.<sup data-drug="Zaranta" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dużym badaniu klinicznym, obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, podawano od 20 do 80 mg rozuwastatyny, zwiększając dawkę w sposób wymuszony. Stosowanie każdej dawki powodowało korzystne działanie na stężenie lipidów oraz osiągnięcie przez pacjenta celu terapii. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Cel terapii zgodny z zaleceniami EAS dla stężenia LDL-C (8

W przypadku rodzinnej homozygotycznej hipercholesterolemii, w otwartym badaniu z wymuszonym zwiększaniem dawki oceniano reakcję 42 pacjentów (w tym 8 pacjentów pediatrycznych) na leczenie rozuwastatyną w dawce od 20 do 40 mg. W całej badanej populacji stężenie LDL-C zmniejszyło się średnio o 22%.⁹

Terapia skojarzona

Z badań klinicznych z ograniczoną liczbą pacjentów wynika, że podawanie rozuwastatyny jednocześnie z fenofibratem skuteczniej zmniejsza stężenie triglicerydów, natomiast stosowanie jednocześnie z niacyną zwiększa stężenie HDL-C.¹⁰

Badanie METEOR

W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym METEOR, kontrolowanym placebo, uczestniczyło 984 pacjentów w wieku od 45 do 70 lat z małym ryzykiem choroby wieńcowej serca (wskaźnik ryzyka Framingham <10% w ciągu 10 lat), ze średnią wartością LDL-C 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ale z podkliniczną miażdżycą tętnic (zdiagnozowaną za pomocą badania grubości kompleksu błony środkowej i wewnętrznej ściany tętnicy szyjnej – CIMT). Pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej przez 2 lata rozuwastatynę w dawce 40 mg raz na dobę lub placebo.<sup data-drug="Zaranta" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo (METEOR), 984 pacjentów w wieku od 45 do 70 lat z małym ryzykiem choroby wieńcowej serca (zdefiniowanych jako wskaźnik ryzyka Framingham 11

Rozuwastatyna znacząco spowolniła współczynnik progresji maksymalnego CIMT dla 12 miejsc w tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo o -0,0145 mm/rok [95% przedział ufności – 0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Zmiana w stosunku do wartości początkowych dla rozuwastatyny wynosiła -0,0014 mm/rok (-0,12%/rok [statystycznie nieistotne]), w porównaniu do progresji o +0,0131 mm/rok (1,12%/rok [p<0,0001]) dla placebo.<sup data-drug="Zaranta" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatyna znacząco spowolniła współczynnik progresji maksymalnego CIMT dla 12 miejsc w tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo o -0,0145 mm/rok [95% przedział ufności – 0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Zmiana w stosunku do wartości początkowych wynosiła -0,0014 mm/rok (-0,12%/rok [statystycznie nieistotne]) dla rozuwastatyny, w porównaniu do progresji o +0,0131 mm/rok (1,12%/rok [p12

Należy podkreślić, że jak dotąd nie zademonstrowano bezpośredniego związku pomiędzy zmniejszeniem wartości CIMT a zmniejszeniem ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych. Ponadto, populacja biorąca udział w badaniu METEOR należała do grupy małego ryzyka wystąpienia choroby wieńcowej serca i nie reprezentuje docelowej populacji dla rozuwastatyny stosowanej w dawce 40 mg. Dawki 30 i 40 mg powinny być przepisywane jedynie pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i dużym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych.¹³

Badanie JUPITER

W badaniu Justification for the Use of Statins In Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER) oceniono wpływ rozuwastatyny na występowanie poważnych zdarzeń związanych z chorobami sercowo-naczyniowymi o charakterze miażdżycowym u 17802 osób: mężczyzn (≥50 lat) i kobiet (≥60 lat). Uczestników losowo przydzielono do grupy stosującej placebo (n=8901) i grupy stosującej rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901). Średni czas trwania badania wynosił 2 lata.¹⁴

Stężenie cholesterolu LDL w grupie stosującej rozuwastatynę zmniejszyło się o 45% (p<0,001) w porównaniu z grupą stosującą placebo.<sup data-drug="Zaranta" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p15

W analizie „post-hoc” podgrupy wysokiego ryzyka złożonej z osób z wyjściowym współczynnikiem ryzyka według skali Framingham >20% (1558 pacjentów) wykazano statystycznie znaczącą redukcję (p = 0,028) złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka na 1000 pacjento-lat wyniosło 8,8. Całkowita śmiertelność pozostała niezmieniona w tej grupie pacjentów dużego ryzyka (p=0,193).^{20% (1558 pacjentów) wykazała statystycznie znaczącą redukcję (p = 0,028) złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka na 1000 pacjento-lat wyniosło 8,8. Całkowita śmiertelność pozostała niezmieniona w tej grupie pacjentów dużego ryzyka (p=0,193).”>16}

Podobnie, analiza „post-hoc” w podgrupie dużego ryzyka (9302 pacjentów) z wyjściową wartością ryzyka wg skali punktacyjnej Framingham Risk Score (FRS) ≥5% (ekstrapolowana dla pacjentów powyżej 65 lat) wykazała statystycznie znaczące (p = 0,0003) zmniejszenie złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wyniosło 5,1 na 1000 pacjento-lat, przy niezmienionej całkowitej śmiertelności w tej grupie pacjentów (p=0,076).¹⁷

Bezpieczeństwo stosowania w badaniu JUPITER

W badaniu JUPITER, 6,6% pacjentów stosujących rozuwastatynę i 6,2% przyjmujących placebo przerwało badanie ze względu na wystąpienie działań niepożądanych. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania terapii były:¹⁸

• Ból mięśni (0,3% w grupie stosującej rozuwastatynę, 0,2% w grupie stosującej placebo)
• Ból brzucha (0,03% w grupie stosującej rozuwastatynę, 0,02% w grupie stosującej placebo)
• Wysypka (0,02% w grupie stosującej rozuwastatynę, 0,03% w grupie stosującej placebo)

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi z częstością większą lub zbliżoną do tej obserwowanej w przypadku placebo były:¹⁹

• Infekcje układu moczowego (8,7% w grupie stosującej rozuwastatynę, 8,6% w grupie z placebo)
• Zapalenia nosogardła (7,6% w przypadku rozuwastatyny, 7,2% w przypadku placebo)
• Ból pleców (7,6% w grupie z rozuwastatyną, 6,9% w grupie z placebo)
• Ból mięśni (7,6% w przypadku rozuwastatyny, 6,6% w grupie placebo)

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Badania kliniczne w populacji pediatrycznej

Skuteczność i bezpieczeństwo rozuwastatyny u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniano w podwójnie ślepym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym placebo. Badanie składało się z 12-tygodniowej fazy (n=176, 97 chłopców i 79 dziewcząt), a następnie 40-tygodniowej otwartej fazy (n=173, 96 chłopców i 77 dziewcząt), w której stopniowo zwiększano dawkę rozuwastatyny. Pacjenci byli w wieku 10-17 lat (II-V faza rozwoju płciowego według skali Tannera, dziewczęta przynajmniej rok po pierwszej miesiączce).²⁰

Na początku badania około 30% pacjentów było w wieku 10-13 lat, a rozklad według faz rozwoju płciowego przedstawiał się następująco: II faza – 17%, III faza – 18%, IV faza – 40% i V faza – 25%.²¹

Stężenie cholesterolu LDL podczas 12-tygodniowego podwójnie ślepego badania zmniejszyło się o 33,8%, 44,6% i 50,0% przy stosowaniu rozuwastatyny w dawkach odpowiednio 5, 10 i 20 mg, w porównaniu z 0,7% w przypadku stosowania placebo.²²

Na koniec 40-tygodniowej, otwartej fazy badania, w której stopniowo zwiększano dawkę rozuwastatyny do maksymalnie 20 mg raz na dobę, 70 ze 173 pacjentów (40,5%) osiągnęło cel terapeutyczny w postaci stężenia cholesterolu LDL poniżej 2,8 mmol/l.²³

Po 52 tygodniach badań nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, indeks BMI lub dojrzałość płciową.²⁴

Badanie dwuletnie u dzieci i młodzieży

Rozuwastatynę badano również w ramach 2-letniego otwartego badania klinicznego z dostosowywaniem dawki do dawki docelowej, przeprowadzonego u 198 dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców oraz 110 dziewcząt, stadium rozwojowe <II-V wg skali Tannera).<sup data-drug="Zaranta" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatynę badano również w ramach 2-letniego otwartego badania klinicznego polegającego na zwiększaniu dawki do dawki docelowej, przeprowadzonego u 198 dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców oraz 110 dziewcząt, stadium rozwojowe 25

U wszystkich pacjentów dawka początkowa wynosiła 5 mg rozuwastatyny raz na dobę. Pacjenci w wieku od 6 do 9 lat (n=64) mogli otrzymać dawkę maksymalnie do 10 mg raz na dobę, a pacjenci w wieku od 10 do 17 lat (n=134) – maksymalnie do 20 mg raz na dobę.²⁶

Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie procentowe zmniejszenie stężenia frakcji LDL cholesterolu (LDL-C) względem wartości wyjściowych, obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean), wynosiło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl; miesiąc 24: 133 mg/dl).²⁷

W poszczególnych grupach wiekowych średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło:²⁸

• -43% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl) w grupie od 6 do <10 lat
• -45% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, miesiąc 24: 124 mg/dl) w grupie od 10 do <14 lat
• -35% (wartość wyjściowa: 241 mg/dl; miesiąc 24: 153 mg/dl) w grupie od 14 do <18 lat

Podczas stosowania rozuwastatyny w dawkach 5 mg, 10 mg oraz 20 mg osiągnięto również statystycznie istotne średnie zmiany względem wartości wyjściowych dla następujących drugorzędowych parametrów lipidowych i lipoprotein: HDL-C, TC, non-HDL-C, LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C, non HDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Zmiana każdego z tych parametrów prowadziła do poprawy profilu lipidowego i utrzymywała się przez cały 2-letni okres badania.²⁹

Po 24 miesiącach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, indeks BMI lub dojrzałość płciową.³⁰

Badanie u dzieci i młodzieży z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną

Rozuwastatyna była badana w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym ze zmianą schematu leczenia w toku badania (cross-over), w którym lek w dawce 20 mg raz dziennie lub placebo były podawane 14 dzieciom i młodzieży (w wieku od 6 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.³¹

Badanie składało się z kilku faz:³²

• 4-tygodniowa czynna faza wprowadzenia dietetycznego, podczas której pacjenci byli leczeni rozuwastatyną w dawce 10 mg
• Faza cross-over (zmiany schematu leczenia), na którą składał się 6-tygodniowy okres leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg z poprzedzającym go lub następującym po nim okresem podawania placebo
• 12-tygodniowa faza leczenia podtrzymującego, w której wszyscy pacjenci byli leczeni rozuwastatyną w dawce 20 mg

Pacjenci, którzy rozpoczęli udział w badaniu w trakcie terapii ezetymibem lub aferezą, kontynuowali to leczenie przez cały okres badania.³³

Po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo zaobserwowano statystycznie istotne (p=0,005) zmniejszenie stężenia LDL-C o 22,3% (85,4 mg/dl lub 2,2 mmol/l). Odnotowano również statystycznie istotne zmniejszenie stężeń:³⁴

• Cholesterolu całkowitego (20,1%, p=0,003)
• Cholesterolu nie-HDL (22,9%, p=0,003)
• ApoB (17,1%, p=0,024)

Stwierdzono także redukcję TG, LDL-C/HDL-C, całkowitego-C/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-1 po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo.³⁵

Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL-C po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg, które nastąpiło po 6 tygodniach stosowania placebo, utrzymywało się przez 12 tygodni ciągłego leczenia.³⁶

U jednego pacjenta, po zwiększeniu dawki do 40 mg, nastąpiło dalsze zmniejszenie stężenia LDL-C (8,0%), całkowitego stężenia C (6,7%) i nie-HDL-C (7,4%) po 6 tygodniach leczenia.³⁷

Podczas rozszerzonego, otwartego leczenia u 9 z tych pacjentów leczonych rozuwastatyną w dawce 20 mg przez okres do 90 tygodni, redukcja LDL-C utrzymywała się w zakresie od -12,1% do -21,3%.³⁸

W innym badaniu z wymuszonym zwiększaniem dawki u 7 pacjentów w grupie dzieci i młodzieży (w wieku od 8 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, procentowe zmniejszenia stężenia LDL-C (21,0%), cholesterolu całkowitego (19,2%) oraz cholesterolu nie-HDL (21,0%) względem wartości wyjściowych po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg były spójne z wynikami z poprzedniego badania.³⁹

Europejska Agencja ds. Leków uchyliła zobowiązanie do przedłożenia wyników badań z zastosowaniem referencyjnego produktu leczniczego zawierającego rozuwastatynę u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, pierwotnej mieszanej dyslipidemii oraz w zapobieganiu incydentom sercowo-naczyniowym.⁴⁰