Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu leczniczego Zaranta

Produkt leczniczy Zaranta (rozuwastatyna) wymaga zachowania szczególnych środków ostrożności podczas stosowania ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Poniżej przedstawiono najważniejsze zagadnienia wymagające uwagi lekarza przepisującego lek.¹

Ciężkie skórne reakcje niepożądane

Podczas stosowania rozuwastatyny obserwowano ciężkie skórne działania niepożądane, które mogą stanowić zagrożenie życia lub prowadzić do zgonu. Do tych reakcji należą:²

• Zespół Stevensa-Johnsona (SJS)
• Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS)

Przepisując lek, należy poinformować pacjenta o objawach przedmiotowych i podmiotowych ciężkich reakcji skórnych oraz prowadzić uważną obserwację podczas leczenia. W przypadku pojawienia się objawów sugerujących wystąpienie tych reakcji, konieczne jest natychmiastowe przerwanie podawania leku Zaranta i rozważenie alternatywnej terapii.³

Istotne ostrzeżenie: Jeśli u pacjenta wystąpiła ciężka reakcja skórna, taka jak SJS lub DRESS podczas stosowania leku Zaranta, bezwzględnie nie należy ponownie wprowadzać tego leku u tego pacjenta.⁴

Działanie na nerki

U pacjentów leczonych wysokimi dawkami rozuwastatyny, szczególnie dawką 40 mg, notowano sporadyczne lub przemijające występowanie proteinurii, głównie pochodzenia kanalikowego, wykrywanej za pomocą testów paskowych. Nie stwierdzono, aby proteinuria poprzedzała wystąpienie ostrej lub postępującej choroby nerek.⁵

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zaobserwowano większą liczbę zgłoszeń ciężkich zaburzeń czynności nerek po zastosowaniu dawki 40 mg. U pacjentów leczonych dawką 30 lub 40 mg zaleca się rozważenie kontroli czynności nerek podczas rutynowych badań kontrolnych.⁶

Działanie na mięśnie szkieletowe

U pacjentów leczonych wszystkimi dawkami produktu Zaranta, szczególnie dawkami powyżej 20 mg, obserwowano działania niepożądane dotyczące mięśni, takie jak:⁷

• Bóle mięśni
• Miopatia
• Rabdomioliza (rzadko)

Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki rabdomiolizy podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu i inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Ze względu na możliwość interakcji farmakodynamicznej, należy zachować ostrożność przy łączeniu tych leków.⁸

Po wprowadzeniu rozuwastatyny do obrotu zaobserwowano większą częstość występowania rabdomiolizy po dawce 40 mg niż po mniejszych dawkach.⁹

Efekty nerwowo-mięśniowe

Zaobserwowano, że statyny mogą powodować miastenię de novo lub nasilać już istniejącą miastenię lub miastenię oczną. W przypadku nasilenia objawów należy przerwać stosowanie produktu Zaranta. Odnotowano nawroty choroby po ponownym podaniu tej samej lub innej statyny.¹⁰

Pomiar aktywności kinazy kreatynowej

Podczas monitorowania aktywności kinazy kreatynowej (CK) należy przestrzegać następujących zasad:¹¹

• Nie należy oznaczać aktywności CK po intensywnym wysiłku fizycznym lub gdy występują inne możliwe przyczyny zwiększenia aktywności CK, co może prowadzić do błędnej interpretacji wyników
• Jeśli aktywność CK przed rozpoczęciem leczenia jest znacznie zwiększona (> 5 × GGN), należy wykonać badanie kontrolne po 5-7 dniach
• Nie należy rozpoczynać leczenia, jeśli w powtórzonym badaniu CK > 5 × GGN

Czynniki ryzyka miopatii przed rozpoczęciem leczenia

Produkt Zaranta, jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, należy stosować ze szczególną ostrożnością u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia miopatii i/lub rabdomiolizy:¹²

• Zaburzenia czynności nerek – upośledzenie funkcji nerek może zwiększać ryzyko powikłań mięśniowych
• Niedoczynność tarczycy – zaburzenia hormonalne mogą wpływać na metabolizm mięśni
• Genetycznie uwarunkowane choroby mięśni u pacjenta lub członków jego rodziny – zwiększają podatność na uszkodzenie mięśni
• Wcześniejsze epizody uszkodzenia mięśni po stosowaniu innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA lub fibratów
• Nadużywanie alkoholu – może zwiększać toksyczność mięśniową statyn
• Wiek powyżej 70 lat – zwiększone ryzyko miopatii z wiekiem
• Sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężenia substancji czynnej w osoczu
• Jednoczesne stosowanie leków z grupy fibratów

U pacjentów z wymienionymi czynnikami ryzyka należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka terapii oraz prowadzić wnikliwą obserwację podczas leczenia.^{Monitorowanie podczas leczenia}

Podczas terapii produktem Zaranta należy przestrzegać następujących zaleceń:¹⁴

• Pacjent powinien natychmiast zgłosić lekarzowi wystąpienie niewyjaśnionych bólów mięśni, osłabienia siły mięśniowej lub skurczów, szczególnie jeśli towarzyszy im złe samopoczucie lub gorączka
• W przypadku powyższych objawów należy oznaczyć aktywność CK
• Jeśli aktywność CK jest znacznie zwiększona (> 5 × GGN) lub gdy objawy mięśniowe są nasilone i powodują dolegliwości w codziennych czynnościach (nawet przy CK ≤ 5 × GGN), należy przerwać leczenie
• Po ustąpieniu objawów i normalizacji CK można rozważyć ponowne wprowadzenie produktu Zaranta lub innego inhibitora reduktazy HMG-CoA w najmniejszej dawce, przy jednoczesnym monitorowaniu pacjenta
• Rutynowa kontrola CK nie jest konieczna, jeśli u pacjenta nie występują objawy kliniczne

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki immunozależnej miopatii martwiczej (IMNM) podczas lub po zakończeniu leczenia statynami. Charakterystycznymi cechami IMNM są: utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność CK w surowicy, które utrzymują się mimo przerwania leczenia statynami.¹⁵

Interakcje lekowe zwiększające ryzyko miopatii

Dane kliniczne nie wskazują na zwiększone działanie rozuwastatyny na mięśnie podczas jej stosowania z innymi lekami. Jednakże obserwowano zwiększoną częstość występowania zapalenia mięśni i miopatii u pacjentów leczonych jednocześnie innymi lekami:¹⁶

• Inne inhibitory reduktazy HMG-CoA
• Pochodne kwasu fibrynowego, w tym gemfibrozyl
• Cyklosporyna
• Kwas nikotynowy
• Leki przeciwgrzybicze z grupy azoli
• Inhibitory proteazy
• Antybiotyki makrolidowe

Gemfibrozyl stosowany jednocześnie z inhibitorami reduktazy HMG-CoA zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii, dlatego nie zaleca się łączenia gemfibrozylu z rozuwastatyną. Należy dokładnie rozważyć korzyści wynikające ze zmiany stężenia lipidów względem ryzyka związanego z jednoczesnym stosowaniem fibratów lub niacyny z rozuwastatyną.¹⁷

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny w dawkach 30 i 40 mg oraz leków z grupy fibratów jest przeciwwskazane.¹⁸

Interakcja z kwasem fusydowym

Produktu Zaranta nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo lub w ciągu 7 dni od zakończenia leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których ogólnoustrojowe podawanie kwasu fusydowego jest konieczne, należy przerwać leczenie statynami przez cały okres terapii kwasem fusydowym.¹⁹

Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym niektóre zakończone zgonem) u pacjentów leczonych kombinacją kwasu fusydowego i statyn. Pacjentom należy zalecić, aby w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni natychmiast zgłosili się do lekarza.²⁰

Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni od podania ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych przypadkach, gdy konieczne jest podawanie ogólnoustrojowe kwasu fusydowego, np. w leczeniu ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Zaranta i kwasu fusydowego można rozważyć wyłącznie indywidualnie oraz pod ścisłym nadzorem lekarza.²¹

Sytuacje, w których nie należy stosować produktu Zaranta

Należy unikać stosowania produktu Zaranta w następujących przypadkach:²²

• Gdy u pacjenta występują objawy mogące świadczyć o ostrej, ciężkiej miopatii
• W sytuacjach usposabiających do wystąpienia wtórnej niewydolności nerek na skutek rabdomiolizy, takich jak:
  • Sepsa
  • Niedociśnienie
  • Rozległy zabieg chirurgiczny
  • Uraz
  • Ciężkie zaburzenia metaboliczne, wewnątrzwydzielnicze i elektrolitowe
  • Niekontrolowane drgawki

Wpływ na czynność wątroby

Produkt Zaranta, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, powinien być stosowany ostrożnie u pacjentów nadużywających alkoholu i/lub mających w wywiadzie chorobę wątroby.²³

Zalecenia dotyczące monitorowania czynności wątroby:²⁴

• Wykonanie badań czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia
• Kontrola czynności wątroby 3 miesiące po rozpoczęciu terapii
• Przerwanie leczenia lub zmniejszenie dawki, jeśli aktywność aminotransferaz jest 3-krotnie większa niż górna granica normy

Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano większą liczbę poważnych incydentów wątrobowych (głównie podwyższonego poziomu aminotransferaz) po stosowaniu dawki 40 mg.²⁵

U pacjentów z wtórną hipercholesterolemią spowodowaną niedoczynnością tarczycy lub zespołem nerczycowym przed rozpoczęciem leczenia produktem Zaranta należy zastosować odpowiednie leczenie choroby podstawowej.²⁶

Wpływ rasy

W badaniach farmakokinetycznych wykazano zwiększoną ekspozycję na rozuwastatynę u pacjentów pochodzenia azjatyckiego w porównaniu z pacjentami rasy kaukaskiej. Należy wziąć to pod uwagę przy doborze dawkowania.²⁷

Interakcje z inhibitorami proteazy

U pacjentów przyjmujących rozuwastatynę jednocześnie z różnymi inhibitorami proteazy w skojarzeniu z rytonawirem obserwowano zwiększoną ekspozycję ogólnoustrojową na rozuwastatynę. Należy rozważyć zarówno korzyści wynikające ze zmniejszenia stężeń lipidów wskutek stosowania rozuwastatyny u pacjentów z zakażeniem HIV przyjmujących inhibitory proteazy, jak i możliwość zwiększenia stężenia rozuwastatyny w osoczu podczas rozpoczynania leczenia i zwiększania dawki rozuwastatyny.²⁸

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z niektórymi inhibitorami proteazy nie jest zalecane, chyba że dostosuje się dawkę rozuwastatyny.²⁹

Nietolerancja laktozy

Produkt leczniczy Zaranta zawiera laktozę. Nie należy go stosować u pacjentów z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z:³⁰

• Nietolerancją galaktozy
• Niedoborem laktazy
• Zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy

Zawartość laktozy w poszczególnych dawkach produktu Zaranta:

Śródmiąższowa choroba płuc

Zgłaszano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc związanej ze stosowaniem niektórych statyn, szczególnie podczas długotrwałej terapii. Objawy mogą obejmować:³¹

• Duszność
• Bezproduktywny kaszel
• Pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, utrata masy ciała, gorączka)

Jeśli podejrzewa się, że u pacjenta rozwinęła się śródmiąższowa choroba płuc, należy przerwać leczenie statynami.³²

Cukrzyca

Dane naukowe sugerują, że wszystkie leki z grupy statyn mogą zwiększać stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy mogą powodować hiperglikemię o nasileniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej. Korzyści w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych przeważają jednak nad tym ryzykiem, dlatego nie powinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami.³³

Pacjentów z grupy ryzyka (pacjentów, u których stężenie glukozy na czczo wynosi od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², ze zwiększonym stężeniem trójglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym) należy poddać kontroli klinicznej i biochemicznej zgodnie z lokalnymi wytycznymi.³⁵

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Ocena wzrostu, masy ciała, wskaźnika BMI (ang. body mass index) i stopnia rozwoju drugorzędowych cech płciowych według skali Tannera u dzieci w wieku od 6 do 17 lat stosujących rozuwastatynę jest ograniczona do okresu 2 lat. Po 2 latach leczenia nie wykryto wpływu na wzrost, masę ciała, wskaźnik BMI lub dojrzałość płciową.³⁶

W badaniach klinicznych przeprowadzonych wśród dzieci i młodzieży przyjmującej rozuwastatynę przez 52 tygodnie, wzrost aktywności kinazy kreatyniny > 10 × GGN (górna granica normy) oraz objawy mięśniowe występujące po ćwiczeniach lub zwiększonej aktywności fizycznej obserwowano częściej niż w badaniach klinicznych z udziałem dorosłych.