Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zanacodar Combi 80 mg + 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Zanacodar Combi, zawierający połączenie telmisartanu (80 mg) i hydrochlorotiazydu (25 mg), został poddany szczegółowej ocenie przedklinicznej w celu określenia profilu bezpieczeństwa przed wprowadzeniem do stosowania u ludzi. Poniżej przedstawione są wyniki badań przeprowadzonych na modelach zwierzęcych oraz in vitro, które dostarczają istotnych informacji o bezpieczeństwie stosowania tego preparatu złożonego.¹

Badania toksykologiczne produktu złożonego

W przypadku preparatu Zanacodar Combi nie przeprowadzono nowych badań przedklinicznych specyficznych dla dawki 80 mg/25 mg. Wnioski oparto na wcześniejszych badaniach dotyczących skojarzonego podawania telmisartanu i hydrochlorotiazydu u szczurów i psów z prawidłowym ciśnieniem tętniczym.²

Kluczowe wnioski z tych badań to:

• Dawki powodujące ekspozycję porównywalną z kliniczną po zastosowaniu dawek terapeutycznych nie wywoływały żadnych dodatkowych zmian, które nie byłyby wcześniej zaobserwowane dla każdej z substancji podawanej oddzielnie³
• Obserwacje toksykologiczne poczynione w tych badaniach wydają się nie mieć istotnego znaczenia w przypadku zastosowania terapeutycznego u ludzi⁴

Toksykologiczny profil telmisartanu

Badania przedkliniczne telmisartanu, podobnie jak w przypadku innych antagonistów receptora angiotensyny II i inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę, wykazały kilka charakterystycznych efektów farmakologicznych, które należy uwzględnić przy ocenie bezpieczeństwa:⁵

• Wpływ na parametry hematologiczne – obserwowano zmniejszenie parametrów dotyczących czerwonych krwinek, w tym: erytrocytów, hemoglobiny i hematokrytu⁶
• Zmiany nerkowe – odnotowano zmiany hemodynamiczne nerek prowadzące do zwiększenia stężenia azotu mocznikowego we krwi i kreatyniny⁷
• Wpływ na układ renina-angiotensyna – stwierdzono zwiększenie aktywności reninowej osocza⁸
• Zmiany w nerkach – zaobserwowano hipertrofię lub hiperplazję komórek aparatu przykłębuszkowego⁹
• Zmiany w przewodzie pokarmowym – odnotowano uszkodzenia śluzówki żołądka¹⁰

Warto podkreślić, że uszkodzeniom przewodu pokarmowego można było zapobiegać stosując doustne roztwory elektrolitów oraz izolując zwierzęta w grupach.¹¹

U psów zaobserwowano dodatkowo specyficzne zmiany w strukturze nerek – rozszerzenie i zanik kanalików nerkowych. Efekt ten przypisuje się bezpośredniemu działaniu farmakologicznemu telmisartanu.¹²

Wpływ na rozród i rozwój

W badaniach dotyczących wpływu telmisartanu na rozród i rozwój nie zaobserwowano jednoznacznych dowodów na działanie teratogenne. Jednak po zastosowaniu dawek toksycznych telmisartanu odnotowano negatywny wpływ na rozwój potomstwa, manifestujący się:¹³

• Mniejszą masą ciała potomstwa¹⁴
• Opóźnionym czasem otwarcia oczu¹⁵

Potencjał genotoksyczny i rakotwórczy

Telmisartan został dokładnie zbadany pod kątem potencjalnego działania genotoksycznego i kancerogennego:

• W badaniach in vitro nie wykazano działania mutagennego¹⁶
• Nie stwierdzono odpowiedniego działania klastogennego¹⁷
• Brak dowodów na działanie rakotwórcze u szczurów i myszy¹⁸

Hydrochlorotiazyd – dane przedkliniczne

Badania z hydrochlorotiazydem w niektórych modelach doświadczalnych dały niejednoznaczne wyniki dotyczące potencjalnego działania genotoksycznego i rakotwórczego.¹⁹ Jednak wieloletnie doświadczenie kliniczne ze stosowaniem hydrochlorotiazydu u ludzi nie wykazało związku między jego stosowaniem a zwiększonym ryzykiem występowania nowotworów.²⁰

Fetotoksyczność produktu złożonego

Szczegółowe dane dotyczące potencjalnej fetotoksyczności produktu złożonego zawierającego telmisartan i hydrochlorotiazyd zostały omówione w punkcie 4.6 Charakterystyki Produktu Leczniczego, dotyczącym wpływu na płodność, ciążę i laktację.²¹