Właściwości farmakodynamiczne leku Zanacodar Combi

Zanacodar Combi to produkt leczniczy zawierający dwie substancje czynne: telmisartan (80 mg) oraz hydrochlorotiazyd (25 mg). Zgodnie z klasyfikacją farmakoterapeutyczną, preparat należy do grupy antagonistów receptora angiotensyny II i leków moczopędnych (kod ATC: C09DA07). Połączenie tych składników zapewnia addytywne działanie przeciwnadciśnieniowe, co skutkuje większym obniżeniem ciśnienia krwi niż w przypadku stosowania każdego składnika osobno. Preparat stosowany raz na dobę zapewnia efektywne i zrównoważone obniżenie ciśnienia krwi we wszystkich dawkach terapeutycznych.¹

Mechanizm działania telmisartanu

Telmisartan jest skutecznym, doustnym, wybiórczym antagonistą receptora podtypu 1 dla angiotensyny II (AT1). Cechuje się bardzo dużym powinowactwem do receptora AT1, wypierając angiotensynę II z miejsc wiązania. Receptor AT1 odpowiada za znane mechanizmy działania angiotensyny II w organizmie. Co istotne, telmisartan nie wykazuje nawet częściowego działania agonistycznego wobec receptora AT1, a wiązanie z tym receptorem ma charakter długotrwały.²

Wysoka selektywność telmisartanu objawia się brakiem powinowactwa do innych receptorów, w tym receptora AT2 oraz innych słabiej poznanych receptorów AT. Funkcja tych receptorów nie jest w pełni poznana, podobnie jak efekt ich nadmiernej stymulacji przez angiotensynę II, której stężenie zwiększa się pod wpływem telmisartanu.³

Telmisartan wykazuje również inne istotne działania farmakologiczne:

• Zmniejsza stężenie aldosteronu w osoczu⁴
• Nie hamuje aktywności reninowej osocza⁵
• Nie blokuje kanałów jonowych⁶
• Nie hamuje enzymu konwertującego angiotensynę (kininazy II), odpowiedzialnego również za rozkład bradykininy⁷

W badaniach na zdrowych ochotnikach wykazano, że dawka 80 mg telmisartanu prawie całkowicie hamuje wzrost ciśnienia tętniczego wywołany angiotensyną II. To hamujące działanie utrzymuje się przez 24 godziny i pozostaje mierzalne nawet do 48 godzin.⁸

Profil farmakodynamiczny telmisartanu

Działanie hipotensyjne telmisartanu rozwija się stopniowo w ciągu 3 godzin po podaniu pierwszej dawki. Maksymalny efekt obniżenia ciśnienia krwi osiągany jest po 4-8 tygodniach terapii i utrzymuje się przez cały okres leczenia. Badania ambulatoryjne wykazały, że działanie hipotensyjne utrzymuje się na stałym poziomie przez pełne 24 godziny od przyjęcia leku, obejmując również okres ostatnich 4 godzin przed przyjęciem następnej dawki.⁹

Potwierdzają to wyniki badań klinicznych kontrolowanych placebo, w których prowadzono pomiary maksymalnego obniżenia ciśnienia tętniczego i obniżenia ciśnienia tętniczego bezpośrednio przed przyjęciem kolejnej dawki leku. Parametr określany jako „through to peak ratio” wynosił stale powyżej 80%, zarówno po podaniu dawki 40 mg, jak i 80 mg.¹⁰

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym telmisartan obniża zarówno ciśnienie rozkurczowe, jak i skurczowe, nie wpływając na częstość akcji serca. Skuteczność hipotensyjna telmisartanu jest porównywalna do innych leków przeciwnadciśnieniowych, co zostało wykazane w badaniach klinicznych porównujących telmisartan z amlodypiną, atenololem, enalaprylem, hydrochlorotiazydem i lizynoprylem.¹¹

W przypadku nagłego przerwania leczenia telmisartanem, ciśnienie tętnicze krwi powraca stopniowo do wartości sprzed leczenia w ciągu kilku dni, bez objawów nasilenia się nadciśnienia. W badaniach klinicznych bezpośrednio porównujących różne leki przeciwnadciśnieniowe, częstość występowania suchego kaszlu była znacząco mniejsza u pacjentów leczonych telmisartanem w porównaniu do pacjentów otrzymujących inhibitory enzymu konwertującego.¹²

Badania kliniczne dotyczące skojarzenia telmisartanu i hydrochlorotiazydu

W podwójnie ślepym, kontrolowanym badaniu klinicznym przeprowadzonym z udziałem 687 pacjentów, którzy nie odpowiadali na leczenie produktem złożonym w dawce 80 mg/12,5 mg, wykazano większy efekt hipotensyjny dawki 80 mg/25 mg. Obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego było większe o 2,7/1,6 mmHg (różnica pomiędzy skorygowanymi średnimi zmianami w stosunku do wartości wyjściowych) w porównaniu do pacjentów, u których kontynuowano leczenie dawką 80 mg/12,5 mg. W badaniu kontrolnym (follow-up) z dawką 80 mg/25 mg, ciśnienie krwi ulegało dalszemu obniżeniu, prowadząc do całkowitego obniżenia o 11,5/9,9 mmHg (odpowiednio ciśnienie skurczowe/rozkurczowe).¹³

Łączna analiza dwóch podobnych 8-tygodniowych podwójnie ślepych badań klinicznych kontrolowanych placebo, porównująca skojarzenie telmisartanu i hydrochlorotiazydu (80 mg/25 mg) z produktem złożonym zawierającym walsartan i hydrochlorotiazyd (160 mg/25 mg), wykazała istotnie większe działanie hipotensyjne skojarzenia telmisartanu z hydrochlorotiazydem. Różnica w obniżeniu ciśnienia skurczowego/rozkurczowego wyniosła 2,2/1,2 mmHg (różnica pomiędzy skorygowanymi średnimi zmianami w stosunku do wartości wyjściowych) na korzyść skojarzenia telmisartanu z hydrochlorotiazydem. Badanie obejmowało 2121 pacjentów ocenianych pod względem skuteczności.¹⁴

Wyniki badań dotyczących bezpieczeństwa telmisartanu

W badaniu PRoFESS (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) z udziałem pacjentów w wieku 50 lat i starszych, którzy niedawno przebyli udar, zaobserwowano zwiększoną częstość występowania posocznicy w grupie telmisartanu w porównaniu do placebo: 0,70% vs. 0,49% [RR 1,43 (95% CI: 1,00-2,06)]. Częstość posocznicy zakończonej zgonem była również wyższa w grupie telmisartanu (0,33%) w porównaniu do placebo (0,16%) [RR 2,07 (95% CI: 1,14-3,76)]. To zwiększenie częstości występowania posocznicy może być albo przypadkowe, albo spowodowane nieznanym dotychczas mechanizmem.¹⁵

Wpływ telmisartanu na umieralność i zachorowalność na choroby układu sercowo-naczyniowego nie został dotychczas w pełni poznany.¹⁶

Badania dotyczące jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne: ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) badały efekty jednoczesnego zastosowania inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.¹⁷

Badanie ONTARGET przeprowadzono z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D obejmowało pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.¹⁸

Wyniki tych badań nie wykazały istotnych korzystnych efektów w zakresie parametrów nerkowych i/lub wyników dotyczących chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Jednocześnie zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych, wyniki te mają znaczenie również dla innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁹

W związku z powyższym, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.²⁰

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zaprojektowano w celu oceny korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie przerwano przedwcześnie z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. W grupie otrzymującej aliskiren częściej występowały zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu w porównaniu do grupy placebo. Odnotowano również częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych takich jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek, w grupie aliskirenu w porównaniu do grupy placebo.²¹

Mechanizm działania hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd jest tiazydowym lekiem moczopędnym. Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego tiazydowych leków moczopędnych nie został dotychczas w pełni wyjaśniony. Wiadomo jednak, że leki te wpływają na wchłanianie zwrotne elektrolitów w kanalikach nerkowych, bezpośrednio zwiększając wydalanie sodu i chlorków w przybliżeniu w podobnych ilościach.²²

Działanie moczopędne hydrochlorotiazydu prowadzi do:

• Zmniejszenia objętości osocza²³
• Zwiększenia aktywności reninowej osocza²⁴
• Zwiększenia wydzielania aldosteronu²⁵
• Zwiększenia utraty potasu i wodorowęglanów z moczem²⁶
• Zmniejszenia stężenia potasu w surowicy²⁷

Warto podkreślić, że jednoczesne podawanie telmisartanu, poprzez blokadę układu renina-angiotensyna-aldosteron, zapobiega utracie potasu związanej z działaniem leków moczopędnych.²⁸

Po podaniu hydrochlorotiazydu diureza rozpoczyna się po około 2 godzinach, a maksymalny efekt zostaje osiągnięty po około 4 godzinach. Działanie moczopędne utrzymuje się przez 6-12 godzin.²⁹

Wpływ na śmiertelność i zachorowalność

Badania epidemiologiczne dotyczące długotrwałego stosowania hydrochlorotiazydu wykazały, że lek ten redukuje ryzyko śmiertelności i zachorowalności u pacjentów z chorobami serca i naczyń.³⁰ Natomiast wpływ połączenia stałych dawek telmisartanu i hydrochlorotiazydu na śmiertelność i zachorowalność osób z chorobą sercowo-naczyniową pozostaje dotychczas niezbadany.³¹