Właściwości farmakokinetyczne leku Zaldiar Effervescent (37,5 mg + 325 mg)

Zaldiar Effervescent zawiera dwie substancje czynne: tramadol (37,5 mg) w postaci chlorowodorku oraz paracetamol (325 mg). Obie substancje wykazują odmienne profile farmakokinetyczne, które wpływają na ogólne właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego. Tramadol występuje jako mieszanina racemiczna, w której izomery [-] i [+] tramadolu oraz jego metabolit M1 są wykrywalne we krwi. Mimo szybkiego wchłaniania tramadolu, proces ten jest wolniejszy w porównaniu z paracetamolem, a jego okres półtrwania jest dłuższy.¹

Podstawowe parametry farmakokinetyczne

Po jednorazowym podaniu doustnym produktu Zaldiar Effervescent, maksymalne stężenie w surowicy krwi dla +/- tramadolu wynosi 94,1 ng/ml i jest osiągane po 1,1 h, natomiast dla paracetamolu stężenie maksymalne wynosi 4,0 µg/ml i jest osiągane po 0,5 h. Średnie okresy półtrwania (t₁/₂) wynoszą odpowiednio 5,7 h dla tramadolu i 2,8 h dla paracetamolu.²

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone na zdrowych ochotnikach, którym podawano doustnie produkt Zaldiar Effervescent w dawkach jednorazowych i wielokrotnych, nie wykazały istotnych zmian parametrów kinetycznych dla żadnej z substancji czynnych w porównaniu do parametrów zaobserwowanych po podaniu każdej z tych substancji osobno.³

Wchłanianie

Tramadol w postaci mieszaniny racemicznej charakteryzuje się szybkim i prawie całkowitym wchłanianiem po podaniu doustnym. Średnia bezwzględna biodostępność pojedynczej dawki doustnej 100 mg tramadolu wynosi około 75%. Co istotne, podczas długotrwałego stosowania biodostępność tramadolu zwiększa się do około 90%.⁴

Paracetamol, po podaniu doustnym produktu Zaldiar Effervescent, również wchłaniany jest szybko i prawie całkowicie, głównie w jelicie cienkim. Maksymalne stężenie paracetamolu w surowicy krwi osiągane jest w ciągu 1 godziny i czas ten nie ulega zmianie podczas jednoczesnego stosowania z tramadolem.⁵

Istotną informacją kliniczną jest fakt, że spożywanie posiłków nie ma znaczącego wpływu na maksymalne stężenia w surowicy ani zakres wchłaniania zarówno tramadolu, jak i paracetamolu. W związku z tym produkt Zaldiar Effervescent może być stosowany niezależnie od posiłków.⁶

Dystrybucja

Tramadol charakteryzuje się dużym powinowactwem do tkanek, co odzwierciedla wartość objętości dystrybucji Vd,β wynosząca 203 ± 40 l. Stopień wiązania z białkami osocza wynosi około 20%.⁷

Paracetamol wykazuje dużą objętość dystrybucji w większości tkanek organizmu, z wyjątkiem tkanki tłuszczowej. Jawna objętość dystrybucji paracetamolu wynosi około 0,9 l/kg. Podobnie jak w przypadku tramadolu, stopień wiązania paracetamolu z białkami osocza jest stosunkowo niewielki i wynosi około 20%.⁸

Metabolizm

Metabolizm tramadolu

Tramadol po podaniu doustnym podlega szybkiemu procesowi metabolizmu. Około 30% przyjętej dawki jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej, natomiast 60% jest wydalane w postaci metabolitów.⁹

Metabolizm tramadolu przebiega głównie dwiema drogami:

• O-demetylacja (katalizowana przez enzym CYP2D6) prowadząca do powstania metabolitu M1
• N-demetylacja (katalizowana przez CYP3A) prowadząca do powstania metabolitu M2

Metabolit M1 podlega dalszym przemianom poprzez N-demetylację i koniugację z kwasem glukuronowym. Okres półtrwania tego metabolitu w surowicy wynosi 7 godzin. Istotną cechą metabolitu M1 jest jego silniejsze działanie przeciwbólowe w porównaniu z lekiem macierzystym. Mimo to stężenia metabolitu M1 w surowicy są kilkakrotnie niższe niż stężenia tramadolu, a jego udział w działaniu klinicznym pozostaje zasadniczo stały podczas wielokrotnego podawania.¹⁰

Należy zwrócić uwagę, że stężenie tramadolu lub jego aktywnego metabolitu w osoczu może ulegać zmianie w wyniku zahamowania jednego lub obu typów izoenzymów CYP3A4 i CYP2D6, które uczestniczą w metabolizmie tramadolu. Jest to istotne z klinicznego punktu widzenia przy kojarzeniu leku z inhibitorami tych enzymów.¹¹

Metabolizm paracetamolu

Paracetamol metabolizowany jest głównie w wątrobie poprzez dwa szlaki metaboliczne:

• sprzęganie z kwasem glukuronowym
• sprzęganie z siarczanami

Szlak sprzęgania z siarczanami ulega szybkiemu wyczerpaniu po zastosowaniu dawek przekraczających dawki terapeutyczne. Niewielka ilość paracetamolu (mniej niż 4%) jest metabolizowana przez cytochrom P450 do potencjalnie hepatotoksycznego metabolitu pośredniego – N-acetylo-p-benzochinoiminy. W warunkach prawidłowych metabolit ten jest szybko inaktywowany poprzez sprzęganie ze zredukowanym glutationem, a następnie wydalany z moczem po koniugacji z cysteiną lub kwasem merkapturowym.¹²

W przypadku znacznego przedawkowania paracetamolu dochodzi do zwiększenia stężenia tego toksycznego metabolitu, co może prowadzić do uszkodzenia wątroby.¹³

Eliminacja

Tramadol i jego metabolity są wydalane głównie przez nerki (z moczem). Z kolei okres półtrwania paracetamolu u osób dorosłych wynosi około 2-3 godzin. Czas ten jest nieznacznie krótszy u dzieci oraz dłuższy u noworodków i pacjentów z marskością wątroby.¹⁴

Paracetamol wydalany jest głównie z moczem w postaci glukuro- i siarczano-pochodnych, których powstawanie zależy od dawki. Mniej niż 9% paracetamolu jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej.¹⁵

Wpływ niewydolności nerek na eliminację

W przypadku niewydolności nerek okres półtrwania zarówno tramadolu, jak i paracetamolu ulega wydłużeniu, co może mieć istotne znaczenie kliniczne przy doborze dawki i częstości podawania leku u pacjentów z upośledzoną funkcją nerek.¹⁶

Zestawienie parametrów farmakokinetycznych