Właściwości farmakodynamiczne rozuwastatyny

Rozuwastatyna należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy HMG-CoA (statyn), które są powszechnie stosowane w terapii zaburzeń lipidowych. Kod ATC dla tej substancji czynnej to C10AA07. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakodynamicznych rozuwastatyny w różnych kontekstach klinicznych.¹

Mechanizm działania

Rozuwastatyna działa jako wybiórczy i kompetycyjny inhibitor enzymu reduktazy HMG-CoA (3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A), który odgrywa kluczową rolę w procesie przekształcania 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A do mewalonianu, będącego prekursorem cholesterolu. Głównym miejscem działania rozuwastatyny jest wątroba, która stanowi narząd docelowy dla leków obniżających stężenie cholesterolu.²

Mechanizm działania rozuwastatyny opiera się na kilku procesach:

• Zwiększenie liczby receptorów dla LDL na powierzchni komórek wątroby, co ułatwia wychwytywanie i katabolizm cząsteczek LDL
• Hamowanie produkcji lipoprotein VLDL w wątrobie
• Prowadzenie do zmniejszenia całkowitej ilości cząsteczek LDL i VLDL w krwiobiegu³

Działanie farmakodynamiczne

Rozuwastatyna wywiera kompleksowy wpływ na profil lipidowy, co objawia się następującymi zmianami parametrów lipidowych:

• Obniżenie stężenia LDL-cholesterolu (frakcja „złego” cholesterolu)
• Obniżenie stężenia cholesterolu całkowitego
• Obniżenie stężenia triglicerydów
• Podwyższenie stężenia HDL-cholesterolu (frakcja „dobrego” cholesterolu)
• Obniżenie stężenia ApoB (apolipoproteiny B)
• Obniżenie stężenia nonHDL-C (cholesterolu nie-HDL)
• Obniżenie stężenia VLDL-C (cholesterolu VLDL)
• Obniżenie stężenia VLDL-TG (triglicerydów VLDL)
• Podwyższenie stężenia ApoA-I (apolipoproteiny A-I)⁴

Dodatkowo, rozuwastatyna korzystnie modyfikuje istotne klinicznie wskaźniki lipidowe, takie jak stosunek LDL-C/HDL-C, całkowity C/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I, co ma znaczenie w ocenie całkowitego ryzyka sercowo-naczyniowego u pacjentów.⁵

Reakcja na dawkę leku

Efekt działania rozuwastatyny wykazuje zależność od zastosowanej dawki, co zostało potwierdzone w badaniach klinicznych przeprowadzonych u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią typu IIa i IIb. Poniższa tabela przedstawia uśrednioną procentową zmianę parametrów lipidowych w zależności od dawki rozuwastatyny w porównaniu do wartości początkowych:

Efekt terapeutyczny jest osiągany już w pierwszym tygodniu od rozpoczęcia leczenia, a 90% maksymalnej odpowiedzi występuje w ciągu 2 tygodni. Pełna odpowiedź na leczenie jest zazwyczaj obserwowana w ciągu 4 tygodni i utrzymuje się podczas kontynuowania terapii.⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Skuteczność w różnych populacjach pacjentów

Rozuwastatyna wykazuje skuteczność u dorosłych pacjentów z hipercholesterolemią, zarówno z towarzyszącą hipertriglicerydemią, jak i bez niej. Efektywność leku jest niezależna od rasy, płci i wieku pacjentów. Rozuwastatyna jest również skuteczna w szczególnych populacjach pacjentów, takich jak osoby z cukrzycą czy z rodzinną hipercholesterolemią.⁷

Zbiorcze dane z badań klinicznych fazy III potwierdzają skuteczność rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie wyjściowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l). W tych badaniach około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło docelowe wartości stężenia LDL-C poniżej 3 mmol/l, zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Miażdżycowego (EAS).<sup data-drug="Zahron" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Zbiorcze dane z badań klinicznych fazy III wykazują skuteczność rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie wyjściowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/1) do wartości docelowych zgodnych z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Miażdżycowego (EAS, 1998); około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (8

Skuteczność w rodzinnej hipercholesterolemii

W dużym badaniu klinicznym obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią stosowano rozuwastatynę w dawkach od 20 do 80 mg, stosując protokół wymuszonego zwiększania dawki. Wszystkie dawki wykazały korzystny wpływ na parametry lipidowe oraz umożliwiły osiągnięcie celów terapeutycznych. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w 12-tygodniowym okresie leczenia) stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Stężenie LDL-C poniżej 3 mmol/l (cel terapii wg zaleceń EAS) osiągnęło 33% pacjentów.<sup data-drug="Zahron" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dużym badaniu klinicznym, obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, podawano od 20 do 80 mg rozuwastatyny, zwiększając dawkę w sposób wymuszony. Wszystkie dawki korzystnie działały na parametry lipidów oraz osiągnięcie przez pacjenta celu terapii. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Stężenie LDL-C 9

W innym badaniu, o charakterze otwartym, z zastosowaniem wymuszonego zwiększania dawki, oceniano reakcję 42 pacjentów (w tym 8 pacjentów pediatrycznych) z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemią na leczenie rozuwastatyną w dawkach od 20 do 40 mg. W całej badanej populacji stężenie LDL-C zmniejszyło się średnio o 22%.¹⁰

Terapia skojarzona

Z badań klinicznych, przeprowadzonych z udziałem ograniczonej liczby pacjentów, wynika, że jednoczesne podawanie rozuwastatyny i fenofibratu skuteczniej obniża stężenie triglicerydów, niż stosowanie tych leków w monoterapii. Natomiast równoczesne stosowanie rozuwastatyny i kwasu nikotynowego prowadzi do większego wzrostu stężenia HDL-C.¹¹

Badanie METEOR

W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym METEOR uczestniczyło 984 pacjentów w wieku 45-70 lat z małym ryzykiem choroby wieńcowej (zdefiniowanym jako <10% w skali Framingham w okresie 10 lat), u których średnie stężenie LDL-C wynosiło 4,0 mmol/l (154 mg/dl). U pacjentów stwierdzono subkliniczną miażdżycę naczyń tętniczych, ocenianą za pomocą pomiaru grubości kompleksu intima-media tętnicy szyjnej (CIMT – Carotid Intima Media Thickness). W badaniu stosowano rozuwastatynę w dawce 40 mg na dobę lub placebo przez okres 2 lat.<sup data-drug="Zahron" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W przeprowadzonym wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym (METEOR), z udziałem 984 pacjentów w wieku od 45 do 70 lat, z małym ryzykiem choroby wieńcowej (zdefiniowanym jako 12

Wyniki badania METEOR wykazały, że rozuwastatyna znacząco zmniejszała szybkość progresji zmian maksymalnego CIMT mierzonej w 12 miejscach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo (przedział ufności 95% -0,0196, -0,0093; p<0,0001). W grupie otrzymującej rozuwastatynę zmiana od wartości początkowych wynosiła -0,0014 mm/rok (0,12%/rok – statystycznie nieistotna), podczas gdy w grupie placebo obserwowano progresję o +0,0131 mm/rok (1,12%/rok; p<0,0001).<sup data-drug="Zahron" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatyna znacznie zmniejszała szybkość progresji zmian maksymalnego CIMT mierzonej w 12 miejscach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo (przedział ufności 95% -0,0196, -0,0093; p<0,0001). Zmiana od wartości początkowych wynosiła -0,0014 mm/rok (0,12%/rok – nieznamienna) dla rozuwastatyny i progresja o +0,0131 mm/rok (1,12%/rok (p13

Należy jednak podkreślić, że w badaniu METEOR nie wykazano bezpośredniego związku pomiędzy zmniejszeniem CIMT a redukcją ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych. Ponadto grupa pacjentów biorących udział w badaniu METEOR charakteryzowała się małym ryzykiem choroby wieńcowej i nie była reprezentatywna dla populacji pacjentów, u których zaleca się stosowanie rozuwastatyny w dawce 40 mg. Dawka 40 mg powinna być przepisywana wyłącznie pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i dużym ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych.¹⁴

Badanie JUPITER

W badaniu JUPITER (Justification for the Use of Statins In Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) oceniano wpływ rozuwastatyny na występowanie poważnych zdarzeń związanych z chorobami sercowo-naczyniowymi o charakterze miażdżycowym. Badaniem objęto 17 802 osoby: mężczyzn (≥50 lat) i kobiety (≥60 lat). Uczestnicy zostali losowo przydzieleni do grupy stosującej placebo (n=8901) lub grupy przyjmującej rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901). Średni czas trwania badania wynosił 2 lata.¹⁵

W grupie pacjentów przyjmujących rozuwastatynę stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p<0,001) w porównaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo.<sup data-drug="Zahron" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p16

Analiza post-hoc podgrupy wysokiego ryzyka, obejmującej osoby z wyjściowym współczynnikiem ryzyka według skali Framingham >20% (1558 pacjentów), wykazała statystycznie istotną redukcję (p=0,028) złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego w grupie stosującej rozuwastatynę w porównaniu z placebo. Bezwzględne Zmniejszenie Ryzyka (ARR) na 1000 pacjento-lat wyniosło 8,8. Całkowita śmiertelność pozostała niezmieniona w tej grupie pacjentów dużego ryzyka (p=0,193).^{20% (1558 pacjentów) wykazała statystycznie znaczącą redukcję (p = 0,028) złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych , udar i zawał mięśnia sercowego dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne Zmniejszenie Ryzyka (ARR) na 1000 pacjento-lat wyniosło 8,8. Całkowita śmiertelność pozostała niezmieniona w tej grupie pacjentów dużego ryzyka (p=0,193).”>17}

Dodatkowa analiza post-hoc przeprowadzona w podgrupie dużego ryzyka (9302 pacjentów) z wyjściową wartością ryzyka wg skali SCORE ≥5% (ekstrapolowana dla pacjentów powyżej 65 lat) również wykazała statystycznie istotne (p=0,0003) zmniejszenie złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego w grupie otrzymującej rozuwastatynę w porównaniu z placebo. W tej grupie bezwzględne zmniejszenie ryzyka wyniosło 5,1 na 1000 pacjento-lat. Podobnie jak w poprzedniej analizie, całkowita śmiertelność pozostała niezmieniona (p=0,076).¹⁸

Bezpieczeństwo w badaniu JUPITER

W badaniu JUPITER 6,6% pacjentów stosujących rozuwastatynę i 6,2% przyjmujących placebo przerwało badanie z powodu wystąpienia działań niepożądanych. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania terapii były:

• ból mięśni (0,3% w grupie rozuwastatyny vs 0,2% w grupie placebo)
• ból brzucha (0,03% vs 0,02%)
• wysypka (0,02% vs 0,03%)¹⁹

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi z częstością większą lub zbliżoną do tej obserwowanej w przypadku placebo były:

• infekcje układu moczowego (8,7% w grupie rozuwastatyny vs 8,6% w grupie placebo)
• zapalenia nosogardła (7,6% vs 7,2%)
• ból pleców (7,6% vs 6,9%)
• ból mięśni (7,6% vs 6,6%)²⁰

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Badania u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną

Skuteczność i bezpieczeństwo rozuwastatyny u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniano w podwójnie zaślepionym, randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym. Badanie składało się z dwóch faz:

• 12-tygodniowa faza badania z udziałem 176 pacjentów (97 chłopców i 79 dziewcząt)
• 40-tygodniowa otwarta faza badania polegająca na zwiększaniu dawki rozuwastatyny z udziałem 173 pacjentów (96 chłopców i 77 dziewcząt)²¹

Do badania włączono pacjentów w wieku 10-17 lat (w II-V fazie rozwoju płciowego według skali Tannera, w przypadku dziewcząt wymagano upływu co najmniej roku od pierwszej miesiączki). Pacjentom podawano rozuwastatynę w dawkach 5, 10 lub 20 mg albo placebo raz na dobę przez 12 tygodni, a następnie wszyscy otrzymywali rozuwastatynę codziennie przez 40 tygodni. Na początku badania około 30% pacjentów było w wieku 10-13 lat, a w poszczególnych fazach rozwoju płciowego według skali Tannera znajdowało się: 17% w fazie II, 18% w fazie III, 40% w fazie IV i 25% w fazie V.²²

Wyniki badania wykazały znaczące obniżenie stężenia cholesterolu LDL po stosowaniu rozuwastatyny w porównaniu z placebo:

• Dawka 5 mg: zmniejszenie o 38,3%
• Dawka 10 mg: zmniejszenie o 44,6%
• Dawka 20 mg: zmniejszenie o 50,0%
• Placebo: zmniejszenie o 0,7%²³

Na zakończenie 40-tygodniowej, otwartej fazy badania, w której stopniowo zwiększano dawkę rozuwastatyny do maksymalnie 20 mg raz na dobę, 70 ze 173 pacjentów (40,5%) osiągnęło cel terapeutyczny określony jako stężenie cholesterolu LDL poniżej 2,8 mmol/l.²⁴

Po 52 tygodniach leczenia w ramach badania nie stwierdzono wpływu terapii rozuwastatyną na wzrost, masę ciała, wskaźnik BMI ani dojrzałość płciową u młodych pacjentów.²⁵

W innym 2-letnim otwartym badaniu klinicznym ze stopniowym zwiększaniem dawki do dawki docelowej, przeprowadzonym u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców i 110 dziewcząt, stadium rozwojowe <II-V wg skali Tannera), wszyscy pacjenci otrzymywali początkowo rozuwastatynę w dawce 5 mg raz na dobę. Dozwolone było zwiększenie dawki:

• U pacjentów w wieku 6-9 lat (n=64): maksymalnie do 10 mg raz na dobę
• U pacjentów w wieku 10-17 lat (n=134): maksymalnie do 20 mg raz na dobę<sup data-drug="Zahron" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatynę badano również w ramach 2-letniego otwartego badania klinicznego polegającego na zwiększaniu dawki do dawki docelowej, przeprowadzonego u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców oraz 110 dziewcząt, stadium rozwojowe 26

Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną, średnie procentowe zmniejszenie stężenia frakcji LDL cholesterolu (LDL-C) względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl; miesiąc 24: 133 mg/dl). W poszczególnych grupach wiekowych odnotowano następujące średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C względem wartości wyjściowych:

• Grupa 6 do <10 lat: -43% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl)
• Grupa 10 do <14 lat: -45% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl)
• Grupa 14 do <18 lat: -35% (wartość wyjściowa: 241 mg/dl; miesiąc 24: 153 mg/dl)<sup data-drug="Zahron" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie procentowe zmniejszenie stężenia frakcji LDL cholesterolu (LDL-C) względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl; miesiąc 24: 133 mg/dl). W każdej grupie wiekowej średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło: -43% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl); -45% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, 124 mg/dl); oraz -35% (wartość wyjściowa: 241 mg/dl; miesiąc 24: 153 mg/dl), odpowiednio w grupach wiekowych: od 6 do <10 lat; od 10 do <14 lat; oraz od 14 do 27

Podczas stosowania rozuwastatyny w dawkach 5 mg, 10 mg oraz 20 mg osiągnięto również statystycznie istotne średnie zmiany względem wartości wyjściowych następujących drugorzędowych parametrów lipidowych: HDL-C, cholesterolu całkowitego, nie-HDL-C, stosunku LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C, ApoB oraz ApoB/ApoA-1. Zmiany te prowadziły do poprawy profilu lipidowego i utrzymywały się przez cały 2-letni okres leczenia.²⁸

Podobnie jak w poprzednim badaniu, po 24 miesiącach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, wskaźnik BMI lub dojrzałość płciową.²⁹

Badania u dzieci z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną

Rozuwastatyna była również badana w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym ze zmianą schematu leczenia (cross-over), w którym lek w dawce 20 mg raz dziennie lub placebo podawano 14 dzieciom i młodzieży (w wieku od 6 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Badanie składało się z kilku faz:

• 4-tygodniowa czynna faza wprowadzenia diety, podczas której pacjenci przyjmowali rozuwastatynę w dawce 10 mg
• Faza cross-over, obejmująca 6-tygodniowy okres leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg z poprzedzającym go lub następującym po nim okresem podawania placebo
• 12-tygodniowa faza leczenia podtrzymującego, w której wszyscy pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce 20 mg³⁰

Pacjenci, którzy w momencie rozpoczęcia badania przyjmowali ezetymib lub byli poddawani aferezie, kontynuowali to leczenie przez cały czas udziału w badaniu.³¹

Po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo zaobserwowano statystycznie istotne (p=0,005) zmniejszenie stężenia LDL-C o 22,3% (85,4 mg/dl lub 2,2 mmol/l). Ponadto stwierdzono statystycznie istotne zmniejszenie stężeń:

• cholesterolu całkowitego: -20,1%, p=0,003
• cholesterolu nie-HDL: -22,9%, p=0,003
• ApoB: -17,1%, p=0,024³²

W badaniu obserwowano także redukcję TG, stosunku LDL-C/HDL-C, całkowitego-C/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-1 po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo. Korzystny efekt obniżenia stężenia LDL-C, który wystąpił po 6 tygodniach przyjmowania rozuwastatyny w dawce 20 mg po 6 tygodniach stosowania placebo, utrzymywał się przez 12 tygodni ciągłego leczenia.³³

U jednego pacjenta, po zwiększeniu dawki do 40 mg, zaobserwowano dalsze obniżenie stężenia parametrów lipidowych: LDL-C (8,0%), całkowitego-C (6,7%) i nie-HDL-C (7,4%) po 6 tygodniach leczenia.³⁴

W rozszerzonym, otwartym leczeniu 9 spośród tych pacjentów, otrzymujących rozuwastatynę w dawce 20 mg przez okres do 90 tygodni, redukcja stężenia LDL-C utrzymywała się w zakresie od -12,1% do -21,3%.³⁵

W innym otwartym badaniu z wymuszonym zwiększaniem dawki u 7 pacjentów w wieku od 8 do 17 lat z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zaobserwowano następujące zmniejszenia stężeń parametrów lipidowych względem wartości wyjściowych po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg:

• LDL-C: -21,0%
• Cholesterol całkowity: -19,2%
• Cholesterol nie-HDL: -21,0%³⁶

Wyniki te były spójne z obserwowanymi we wcześniej opisanym badaniu u dzieci i młodzieży z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.³⁷

Europejska Agencja ds. Leków uchyliła zobowiązanie do przedłożenia wyników badań z zastosowaniem rozuwastatyny u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, pierwotnej mieszanej dyslipidemii oraz w zapobieganiu incydentom sercowo-naczyniowym.³⁸