Właściwości farmakokinetyczne losartanu potasu

Losartan potasu, substancja czynna produktu leczniczego Xartan 50 mg, charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jego działanie w organizmie. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów: wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, a także specyficzne cechy farmakokinetyczne w różnych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym losartan wykazuje dobre właściwości absorpcyjne, jednak podlega znaczącemu efektowi pierwszego przejścia przez wątrobę. W wyniku tego procesu powstaje czynny metabolit – kwas karboksylowy oraz inne nieczynne metabolity. Dostępność biologiczna losartanu podawanego w postaci tabletek wynosi około 33%. Maksymalne stężenie w osoczu dla samego losartanu osiągane jest stosunkowo szybko, bo już po około 1 godzinie od podania. Natomiast dla jego czynnego metabolitu stężenie maksymalne pojawia się później – po 3 do 4 godzinach od przyjęcia leku.²

Dystrybucja

Zarówno losartan, jak i jego aktywny metabolit, charakteryzują się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, sięgającym 99%. Wiążą się one głównie z albuminami. Całkowita objętość dystrybucji losartanu wynosi 34 litry, co wskazuje na jego dobre przenikanie do tkanek.³

Metabolizm

Losartan ulega intensywnym procesom biotransformacji w organizmie. Około 14% podanej dawki (zarówno drogą doustną, jak i dożylną) przekształcane jest w czynny metabolit, który wykazuje działanie farmakologiczne. Badania z użyciem losartanu potasu znakowanego węglem 14C wykazały, że aktywność promieniotwórcza w osoczu krwi pochodzi głównie od losartanu i jego czynnego metabolitu. Interesującym odkryciem jest fakt, że u około 1% badanych osób stwierdzono jedynie minimalne przekształcenie losartanu w czynny metabolit, co może sugerować zmienność osobniczą w metabolizmie tego leku. Oprócz głównego, czynnego metabolitu w organizmie powstają również metabolity nieczynne.⁴

Eliminacja

Procesy eliminacji losartanu i jego czynnego metabolitu charakteryzują się odmiennymi parametrami klirensu. Klirens osoczowy losartanu wynosi około 600 ml/min, natomiast jego czynnego metabolitu jest znacznie niższy – około 50 ml/min. Podobnie wygląda sytuacja z klirensem nerkowym, który dla losartanu wynosi 74 ml/min, a dla czynnego metabolitu 26 ml/min. Po podaniu doustnym, około 4% dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej, a około 6% dawki w postaci czynnego metabolitu. Co istotne, farmakokinetyka losartanu i jego aktywnego metabolitu wykazuje liniowość dla dawek doustnych do 200 mg.⁵

Stężenia losartanu i jego czynnego metabolitu w osoczu krwi zmniejszają się w sposób wielowykładniczy. Okres półtrwania samego losartanu jest stosunkowo krótki i wynosi około 2 godzin, natomiast dla jego czynnego metabolitu jest dłuższy – od 6 do 9 godzin. Przy stosowaniu dawek do 100 mg raz na dobę nie obserwuje się istotnej kumulacji w osoczu ani losartanu, ani jego czynnego metabolitu.⁶

W procesie eliminacji losartanu i jego metabolitów znaczenie mają dwie główne drogi – wydalanie z żółcią oraz z moczem. Po podaniu doustnym losartanu znakowanego węglem 14C około 35% aktywności promieniotwórczej wykrywa się w moczu, a 58% w kale. W przypadku podania dożylnego wartości te wynoszą odpowiednio 43% dla moczu i 50% dla kału.⁷

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku z nadciśnieniem tętniczym nie zaobserwowano istotnych różnic w stężeniach osoczowych losartanu i jego czynnego metabolitu w porównaniu do młodych pacjentów z nadciśnieniem. Sugeruje to, że wiek nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę losartanu.⁸

Różnice związane z płcią

Istnieją wyraźne różnice w farmakokinetyce losartanu związane z płcią. U kobiet z nadciśnieniem tętniczym stężenie losartanu w osoczu krwi było nawet do dwóch razy większe niż u mężczyzn z tą samą chorobą. Co ciekawe, mimo tej różnicy stężenie czynnego metabolitu w osoczu krwi nie różniło się istotnie między kobietami a mężczyznami.⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną poalkoholową marskością wątroby odnotowano znaczące zmiany w farmakokinetyce losartanu. Stężenie losartanu w osoczu było około 5 razy większe, a jego czynnego metabolitu 1,7 razy większe niż u młodych, zdrowych ochotników płci męskiej. Te istotne różnice podkreślają konieczność dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby.¹⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z klirensem kreatyniny powyżej 10 ml/minutę stężenie losartanu w osoczu pozostaje niezmienione. Natomiast u pacjentów hemodializowanych wartość AUC (pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu) dla losartanu jest około dwukrotnie większa w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Co istotne, stężenia czynnego metabolitu w osoczu krwi nie zmieniają się ani u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ani u osób hemodializowanych.¹¹

Ważną informacją kliniczną jest fakt, że ani losartanu, ani jego czynnego metabolitu nie można usunąć z organizmu za pomocą hemodializy.¹²

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono specjalne badania farmakokinetyczne losartanu w populacji pediatrycznej, obejmujące 50 dzieci z nadciśnieniem w różnych grupach wiekowych (od powyżej 1 miesiąca życia do poniżej 16 lat). Pacjenci przyjmowali losartan doustnie w dawkach wynoszących od 0,54 do 0,77 mg/kg masy ciała. ^{1 miesiąca do 13}

Uzyskane wyniki wskazują, że losartan jest przekształcany do czynnego metabolitu we wszystkich badanych grupach wiekowych. Parametry farmakokinetyczne samego losartanu po podaniu doustnym są zbliżone w różnych grupach wiekowych dzieci: u niemowląt, dzieci uczących się chodzić, dzieci w wieku przedszkolnym, szkolnym oraz u młodzieży.¹⁴

Co ciekawe, parametry farmakokinetyczne aktywnego metabolitu losartanu wykazywały znaczące różnice między grupami wiekowymi. Różnice te były statystycznie istotne szczególnie przy porównaniu dzieci w wieku przedszkolnym z młodzieżą. Zaobserwowano również, że ekspozycja na lek u niemowląt i dzieci uczących się chodzić była stosunkowo duża w porównaniu do starszych grup wiekowych.¹⁵