Właściwości farmakodynamiczne
Xartan 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne produktu leczniczego Xartan 50 mg

Losartan potasu, substancja czynna produktu Xartan, należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów receptora angiotensyny II (kod ATC: C09CA01). Jest to syntetyczny, doustny antagonista receptora angiotensyny II typu AT1, wykazujący selektywne działanie blokujące względem tego receptora.¹

Mechanizm działania

Angiotensyna II stanowi główny aktywny hormon układu renina-angiotensyna i jest kluczowym czynnikiem w patofizjologii nadciśnienia tętniczego. Hormon ten wiąże się z receptorami AT1 występującymi w wielu tkankach, w tym w mięśniach gładkich naczyń, nadnerczach, nerkach i sercu, wywołując liczne istotne efekty biologiczne, takie jak zwężanie naczyń, uwalnianie aldosteronu oraz stymulacja proliferacji komórek mięśni gładkich.²

Losartan oraz jego farmakologicznie czynny metabolit, kwas karboksylowy (E 3174), blokują in vitro i in vivo wszystkie istotne fizjologicznie działania angiotensyny II, niezależnie od jej pochodzenia lub drogi syntezy. Blokada ta jest wysoce selektywna – losartan nie pobudza ani nie blokuje receptorów innych hormonów lub kanałów jonowych istotnych w regulacji czynności układu krążenia. Warto podkreślić, że w przeciwieństwie do inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), losartan nie hamuje aktywności kininazy II (konwertazy angiotensyny), enzymu rozkładającego bradykininę, co przekłada się na lepszy profil bezpieczeństwa w kontekście działań niepożądanych związanych z bradykininą.³

Podawanie losartanu prowadzi do zniesienia ujemnego sprzężenia zwrotnego między angiotensyną II a wydzielaniem reniny, co skutkuje zwiększeniem aktywności reninowej osocza (PRA) i wtórnym wzrostem stężenia angiotensyny II. Pomimo tego zwiększenia, działanie przeciwnadciśnieniowe i zmniejszenie stężenia aldosteronu w osoczu utrzymują się, co świadczy o skutecznym zablokowaniu receptorów angiotensyny II. Po zakończeniu terapii losartanem wartości PRA i stężenie angiotensyny II wracają do poziomu wyjściowego w ciągu trzech dni.⁴

Zarówno losartan, jak i jego główny czynny metabolit wykazują znacząco większe powinowactwo do receptora AT1 niż do receptora AT2. Warto podkreślić, że czynny metabolit jest 10-40 razy bardziej skuteczny niż losartan przy porównaniu takiej samej masy obu substancji.⁵

Badania kliniczne w nadciśnieniu tętniczym

W kontrolowanych badaniach klinicznych u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym pierwotnym nadciśnieniem tętniczym, podawanie losartanu raz na dobę powodowało statystycznie znamienne zmniejszenie zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego ciśnienia krwi. Pomiary ciśnienia wykonywane 24 godziny po podaniu leku w porównaniu z pomiarami po 5-6 godzinach wykazały, że efekt hipotensyjny utrzymuje się przez całą dobę, z zachowaniem naturalnego rytmu dobowego. Zmniejszenie ciśnienia pod koniec okresu między dawkami (po 24 godzinach) stanowiło około 70-80% efektu obserwowanego po 5-6 godzinach od przyjęcia dawki.⁶

Istotne klinicznie obserwacje wykazały, że:⁷

• Odstawienie losartanu u pacjentów z nadciśnieniem nie powoduje nagłego wzrostu ciśnienia tętniczego (brak efektu „z odbicia”)
• Pomimo znaczącego obniżenia ciśnienia krwi, podawanie losartanu nie ma istotnego klinicznie wpływu na częstość akcji serca
• Lek wykazuje porównywalną skuteczność u mężczyzn i kobiet oraz u pacjentów młodszych (poniżej 65 lat) i w wieku podeszłym z nadciśnieniem

Badanie LIFE

Badanie LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) było randomizowanym badaniem prowadzonym metodą potrójnie ślepej próby z aktywną kontrolą, obejmującym 9193 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku 55-80 lat i potwierdzonym w EKG przerostem lewej komory serca. Pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej losartan (50 mg raz na dobę) lub atenolol (50 mg raz na dobę). W przypadku nieosiągnięcia docelowego ciśnienia krwi (<140/90 mmHg) wprowadzano modyfikacje terapii: najpierw dodawano hydrochlorotiazyd (12,5 mg), następnie w razie potrzeby zwiększano dawkę losartanu lub atenololu do 100 mg raz na dobę. Jeśli konieczne było osiągnięcie docelowego ciśnienia, do schematu leczenia dodawano inne leki przeciwnadciśnieniowe, z wyłączeniem inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II i beta-adrenolityków.⁸

Średni okres obserwacji wynosił 4,8 roku. Pierwszorzędowy punkt końcowy miał charakter złożony i obejmował zachorowalność i śmiertelność z powodów sercowo-naczyniowych, oceniane jako zmniejszenie łącznej częstości występowania zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, udarów mózgu i zawałów mięśnia sercowego.⁹

Ciśnienie krwi zmniejszyło się do podobnych wartości w obu grupach, jednak leczenie losartanem doprowadziło do 13% zmniejszenia ryzyka (p=0,021, 95% przedział ufności 0,77-0,98) w porównaniu z atenololem wśród pacjentów, u których wystąpił pierwszorzędowy złożony punkt końcowy. Efekt ten był głównie wynikiem zmniejszenia częstości występowania udaru mózgu o 25% w grupie losartanu w porównaniu z atenololem (p=0,001, 95% przedział ufności 0,63-0,89). Częstości zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz zawałów mięśnia sercowego w obu leczonych grupach nie różniły się znacząco.¹⁰

Wpływ rasy – badanie LIFE

W badaniu LIFE zaobserwowano, że pacjenci rasy czarnej leczeni losartanem są bardziej narażeni na osiągnięcie pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, tj. wystąpienie incydentu sercowo-naczyniowego (np. zawału serca, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych), a szczególnie na wystąpienie udaru mózgu, niż pacjenci rasy czarnej leczeni atenololem. Dlatego wyniki badania LIFE dotyczące zachorowalności/śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych podczas leczenia losartanem w porównaniu do leczenia atenololem nie mają zastosowania u pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem i przerostem lewej komory serca.¹¹

Badanie RENAAL

Badanie RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan) było międzynarodowym badaniem klinicznym z grupą kontrolną, obejmującym 1513 pacjentów z cukrzycą typu 2 i białkomoczem, z nadciśnieniem tętniczym lub bez. Losartanem leczono 751 pacjentów. Głównym celem badania było wykazanie działania nefroprotekcyjnego losartanu potasu, wykraczającego poza korzyści wynikające ze zmniejszenia ciśnienia tętniczego.¹²

Do badania włączono pacjentów z białkomoczem i stężeniem kreatyniny w surowicy wynoszącym 1,3-3,0 mg/dl. Zostali oni losowo przydzieleni do grupy otrzymującej losartan w dawce 50 mg raz na dobę (dostosowywanej w zależności od ciśnienia tętniczego) lub do grupy placebo, z możliwością stosowania konwencjonalnych leków przeciwnadciśnieniowych za wyjątkiem inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. Badacze mieli możliwość zwiększania dawki losartanu do 100 mg raz na dobę – 72% pacjentów przyjmowało tę dawkę przez większość okresu badania. W razie potrzeby w obu grupach dodawano inne leki przeciwnadciśnieniowe (diuretyki, antagoniści wapnia, alfa- lub beta-adrenolityki i leki działające ośrodkowo).¹³

Średni okres obserwacji wynosił 3,4 roku (maksymalnie 4,6 roku). Pierwszorzędowy punkt końcowy był złożony i obejmował podwojenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi, schyłkową niewydolność nerek (konieczność dializoterapii lub przeszczepu) lub zgon.¹⁴

Wyniki badania wykazały, że leczenie losartanem (327 przypadków) w porównaniu z placebo (359 przypadków) wiązało się z 16,1% zmniejszeniem ryzyka (p=0,022) wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego. W odniesieniu do poszczególnych składowych i ich kombinacji zaobserwowano następujące korzyści w grupie leczonej losartanem:¹⁵

• Zmniejszenie ryzyka podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy krwi o 25,3% (p=0,006)
• Zmniejszenie ryzyka wystąpienia schyłkowej niewydolności nerek o 28,6% (p=0,002)
• Zmniejszenie ryzyka wystąpienia schyłkowej niewydolności nerek lub zgonu o 19,9% (p=0,009)
• Zmniejszenie ryzyka podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy krwi lub wystąpienia schyłkowej niewydolności nerek o 21,0% (p=0,010)

Nie stwierdzono istotnej różnicy między dwiema grupami pod względem częstości zgonów ze wszystkich przyczyn. Losartan był ogólnie dobrze tolerowany, o czym świadczy zbliżona częstość przypadków przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych w porównaniu z grupą placebo.¹⁶

Badanie HEAAL

Badanie HEAAL (Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan) było międzynarodowym badaniem klinicznym z grupą kontrolną, obejmującym 3834 pacjentów w wieku 18-98 lat z niewydolnością serca (klasa NYHA II-IV) i nietolerancją leczenia inhibitorami ACE. Pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej losartan w dawce 50 mg lub 150 mg raz na dobę, po uprzednim zastosowaniu terapii konwencjonalnej z wyłączeniem inhibitorów ACE.¹⁷

Mediana okresu obserwacji wynosiła 4,7 roku. Pierwszorzędowy punkt końcowy był złożony i obejmował zgony z dowolnej przyczyny lub hospitalizację z powodu niewydolności serca.¹⁸

Wyniki wykazały, że leczenie losartanem w dawce 150 mg (828 przypadków) w porównaniu z dawką 50 mg (889 przypadków) wiązało się z 10,1% zmniejszeniem ryzyka wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (p=0,027; 95% przedział ufności 0,82-0,99). Efekt ten wynikał głównie ze zmniejszenia częstości hospitalizacji z powodu niewydolności serca o 13,5% w grupie leczonej dawką 150 mg w porównaniu z dawką 50 mg (p=0,025; 95% przedział ufności 0,76-0,98). Nie stwierdzono istotnej różnicy między grupami pod względem częstości zgonów ze wszystkich przyczyn.¹⁹

Należy odnotować, że niewydolność nerek, niedociśnienie i hiperkaliemia występowały częściej w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 150 mg niż w grupie otrzymującej dawkę 50 mg. Jednakże, częstość występowania tych działań niepożądanych nie prowadziła do wyraźnie częstszego przerywania leczenia w grupie przyjmującej wyższą dawkę.²⁰

Badania ELITE I i ELITE II

Badanie ELITE, trwające 48 tygodni, przeprowadzono w grupie 722 pacjentów z niewydolnością serca (klasa II-IV wg NYHA). Nie zaobserwowano różnicy w pierwszorzędowym punkcie końcowym, jakim były utrzymujące się zaburzenia czynności nerek, między grupą pacjentów leczonych losartanem a grupą leczoną kaptoprylem. Zaobserwowane podczas badania ELITE I zmniejszenie ryzyka zgonu u pacjentów leczonych losartanem w porównaniu z kaptoprylem nie zostało potwierdzone w kolejnym badaniu ELITE II.²¹

W badaniu ELITE porównywano losartan w dawce 50 mg raz na dobę (dawka początkowa 12,5 mg, stopniowo zwiększana do 25 mg, a następnie do 50 mg raz na dobę) z kaptoprylem w dawce 50 mg trzy razy na dobę (dawka początkowa 12,5 mg, stopniowo zwiększana do 25 mg, a następnie do 50 mg trzy razy na dobę). Pierwszorzędowym punktem końcowym tego prospektywnego badania była śmiertelność całkowita.²²

W badaniu ELITE II 3152 pacjentów z niewydolnością serca (klasa II-IV wg NYHA) obserwowano przez około 1,5 roku (mediana) w celu ustalenia, czy losartan w większym stopniu wpływa na zmniejszenie śmiertelności całkowitej niż kaptopryl. Pierwszorzędowy punkt końcowy nie wykazał statystycznie znamiennej różnicy między losartanem a kaptoprylem w zakresie zmniejszenia śmiertelności całkowitej.²³

Warto podkreślić, że w obu badaniach klinicznych z grupą kontrolną, losartan był lepiej tolerowany niż kaptopryl, co oceniono na podstawie znacznie mniejszej częstości przypadków przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych oraz znacznie mniejszej częstości występowania kaszlu.²⁴

W badaniu ELITE II zaobserwowano zwiększoną śmiertelność w małych podgrupach (22% wszystkich pacjentów z niewydolnością serca) przyjmujących beta-adrenolityki na początku badania.²⁵

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Nadciśnienie u dzieci i młodzieży

Działanie przeciwnadciśnieniowe losartanu badano w kontrolowanym badaniu klinicznym obejmującym 177 dzieci i młodzieży z nadciśnieniem w wieku 6-16 lat, z masą ciała >20 kg i szybkością przesączania kłębkowego >30 ml/min/1,73m². Pacjenci o masie ciała >20 kg do 50 kg otrzymywali 5, 50 lub 100 mg losartanu na dobę.²⁶

Po trzech tygodniach terapii, losartan podawany raz na dobę powodował zmniejszenie ciśnienia krwi w zależności od dawki. Wyraźny związek dawka-odpowiedź zaobserwowano porównując grupę przyjmującą małą dawkę z grupą przyjmującą średnią dawkę (okres I: -6,2 mmHg vs. -11,65 mmHg), natomiast był on słabszy przy porównaniu grupy przyjmującej średnią dawkę z grupą przyjmującą dużą dawkę (okres I: -11,65 mmHg vs. -12,21 mmHg). Najniższe badane dawki, 2,5 mg i 5 mg, odpowiadające średniej dobowej dawce 0,07 mg/kg, nie wykazały jednakże zgodnej skuteczności działania przeciwnadciśnieniowego.²⁷

W II okresie badania, po trzech tygodniach leczenia, pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy kontynuującej przyjmowanie losartanu lub grupy placebo. Wzrost różnicy ciśnienia tętniczego w porównaniu z placebo był największy w grupie przyjmującej średnią dawkę (6,70 mmHg średnia dawka vs. 5,38 mmHg duża dawka). Wzrost rozkurczowego ciśnienia krwi był podobny zarówno u pacjentów otrzymujących placebo, jak i u tych kontynuujących przyjmowanie losartanu w najniższej dawce, sugerując, że najmniejsza dawka stosowana w każdej grupie nie miała znaczącego działania przeciwnadciśnieniowego.²⁸

Należy zaznaczyć, że nie zbadano długoterminowego wpływu losartanu na wzrost, okres dojrzewania i rozwój ogólny u dzieci. Nie określono również długoterminowej skuteczności leczenia przeciwnadciśnieniowego losartanem w dzieciństwie w odniesieniu do zmniejszania ryzyka chorób sercowo-naczyniowych i umieralności.²⁹

Badanie wpływu losartanu na białkomocz u dzieci

Przeprowadzono 12-tygodniowe badanie kliniczne z grupą kontrolną placebo i aktywnym komparatorem (amlodypiną), oceniające wpływ losartanu na białkomocz u dzieci. Badaniem objęto dwie grupy: 60 dzieci z białkomoczem i nadciśnieniem tętniczym oraz 246 dzieci z białkomoczem bez nadciśnienia tętniczego. Białkomocz definiowano jako stosunek zawartości białka do kreatyniny w moczu na poziomie ≥0,3.³⁰

Pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (w wieku od 6 do 18 lat) randomizowano do grup otrzymujących losartan (n=30) lub amlodypinę (n=30). Pacjentów z prawidłowym ciśnieniem tętniczym (w wieku od 1 roku do 18 lat) randomizowano do grup otrzymujących losartan (n=122) lub placebo (n=124).³¹

Dawkowanie było następujące: losartan w zakresie 0,7-1,4 mg/kg/dobę (do maksymalnej dawki 100 mg/dobę) i amlodypina w zakresie 0,05-0,2 mg/kg/dobę (do maksymalnej dawki 5 mg/dobę).³²

Po 12 tygodniach terapii u pacjentów przyjmujących losartan wystąpiło statystycznie istotne obniżenie białkomoczu w odniesieniu do wartości początkowej o 36%, w porównaniu ze zwiększeniem o 1% w grupie placebo/amlodypiny (p≤0,001). W grupie pacjentów z nadciśnieniem tętniczym przyjmujących losartan, zaobserwowano obniżenie białkomoczu w stosunku do wartości wyjściowej o -41,5% (95% CI -29,9; -51,1) w porównaniu z +2,4% (95% CI -22,2; 14,1) u pacjentów przyjmujących amlodypinę.³³

Obniżenie wartości zarówno ciśnienia skurczowego, jak i rozkurczowego, było większe w grupie przyjmującej losartan (-5,5/-3,8 mmHg) w porównaniu z grupą przyjmującą amlodypinę (-0,1/+0,8 mmHg). U pacjentów bez nadciśnienia tętniczego odnotowano niewielkie obniżenie ciśnienia w grupie losartanu (-3,7/-3,4 mmHg) w porównaniu do grupy placebo.³⁴

Nie zaobserwowano istotnego związku pomiędzy zmniejszeniem białkomoczu a ciśnieniem tętniczym, chociaż możliwe jest, że obniżenie ciśnienia tętniczego częściowo przyczyniło się do redukcji białkomoczu w grupie pacjentów leczonych losartanem.³⁵

Długoterminowe badanie wpływu losartanu na białkomocz u dzieci

Długoterminowe działanie losartanu u dzieci z białkomoczem badano przez okres do trzech lat w fazie przedłużenia wspomnianego wyżej badania, prowadzonej metodą otwartej próby w celu oceny bezpieczeństwa. Zaproszono do niej wszystkich pacjentów, którzy ukończyli 12-tygodniowe badanie podstawowe. W fazie przedłużenia wzięło udział 268 pacjentów, randomizowanych do grupy losartanu (N=134) lub grupy enalaprylu (N=134), a 109 pacjentów zostało poddanych obserwacji kontrolnej przez okres ≥3 lat (próg predefiniowany jako ukończenie 3-letniego okresu obserwacji przez ≥100 pacjentów).³⁶

Zakresy dawek losartanu i enalaprylu, podawanych według uznania badaczy, wynosiły odpowiednio 0,30-4,42 mg/kg/dobę oraz 0,02-1,13 mg/kg/dobę. Maksymalna dobowa dawka 50 mg dla pacjentów o masie ciała 50 kg nie była przekraczana u większości uczestników podczas fazy przedłużenia badania.³⁷

Podsumowując, wyniki fazy przedłużenia badania wykazały, że losartan był dobrze tolerowany i prowadził do trwałego zmniejszenia białkomoczu bez znaczących zmian szybkości przesączania kłębuszkowego (GFR) przez okres 3 lat. Analizując dane z podziałem na grupy ciśnieniowe, zaobserwowano następujące efekty:³⁸

• U pacjentów z prawidłowym ciśnieniem tętniczym (n=205): enalapryl wykazał ilościowo większy wpływ na białkomocz w porównaniu do losartanu (-33,0% [95% CI -47,2; -15,0] vs -16,6% [95% CI -34,9; 6,8]) oraz na GFR (9,4 [95% CI 0,4; 18,4] vs -4,0 [95% CI -13,1; 5,0] ml/min/1,73m²).³⁹
• U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (n=49): losartan wykazał ilościowo większy wpływ na białkomocz (-44,5% [95% CI -64,8; -12,4] vs -39,5% [95% CI -62,5; -2,2]) oraz na GFR (18,9 [95% CI 5,2; 32,5] vs -13,4 [95% CI -27,3; 0,6] ml/min/1,73m²) w porównaniu do enalaprylu.⁴⁰