Właściwości farmakokinetyczne produktu Xanconalon (40 mg + 20 mg)

Produkt leczniczy Xanconalon zawiera kombinację dwóch substancji aktywnych: oksykodonu chlorowodorku (40 mg) oraz naloksonu chlorowodorku (20 mg), których właściwości farmakokinetyczne prezentują się odmiennie. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną obu składników oraz ich połączenia.

Farmakokinetyka oksykodonu chlorowodorku

Wchłanianie oksykodonu po podaniu doustnym charakteryzuje się wysoką biodostępnością całkowitą sięgającą do 87%.¹

Dystrybucja oksykodonu obejmuje cały organizm po jego wchłonięciu. Substancja wiąże się z białkami osocza w około 45%. Oksykodon ma zdolność przenikania przez łożysko oraz może być wykrywany w mleku kobiecym.²

Metabolizm oksykodonu zachodzi zarówno w jelicie, jak i w wątrobie. W wyniku przemian metabolicznych powstają noroksykodon i oksymorfon oraz różne glukuronidy. W procesie powstawania noroksykodonu, oksymorfonu i noroksymorfonu uczestniczą enzymy układu cytochromu P450. Warto zauważyć, że chinidyna zmniejsza wytwarzanie oksymorfonu u ludzi, jednak nie ma to istotnego wpływu na farmakodynamikę oksykodonu. Udział metabolitów w całkowitym działaniu farmakodynamicznym jest określany jako nieznaczny.³

Wydalanie oksykodonu i jego metabolitów następuje dwiema drogami: z moczem oraz z kałem.⁴

Farmakokinetyka naloksonu chlorowodorku

Wchłanianie naloksonu po podaniu doustnym charakteryzuje się bardzo małą dostępnością ogólnoustrojową, która wynosi poniżej 3%.⁵

Dystrybucja naloksonu obejmuje zdolność przenikania przez łożysko. Natomiast brak jest jednoznacznych danych dotyczących jego przenikania do mleka kobiecego.⁶

Metabolizm i wydalanie naloksonu są ściśle powiązane. Po podaniu pozajelitowym okres półtrwania naloksonu w osoczu wynosi około jednej godziny. Czas działania substancji zależy zarówno od dawki, jak i drogi podania – podanie domięśniowe skutkuje dłuższym działaniem w porównaniu do podania dożylnego. Metabolizm naloksonu zachodzi w wątrobie, a produkty metabolizmu są wydalane z moczem. Główne metabolity naloksonu to glukuronid naloksonu, 6β-naloksol oraz jego glukuronid.⁷

Farmakokinetyka połączenia oksykodonu chlorowodorku z naloksonu chlorowodorkiem

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne związane z połączeniem obu substancji w produkcie Xanconalon pokazują, że charakterystyka farmakokinetyczna oksykodonu w tym preparacie jest równoważna z charakterystyką oksykodonu chlorowodorku w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu podawanych jednocześnie z tabletkami o przedłużonym uwalnianiu zawierającymi naloksonu chlorowodorek.⁸

Wszystkie dostępne dawki produktu leczniczego Xanconalon mogą być stosowane wymiennie.⁹

Po doustnym podaniu maksymalnej dawki oksykodonu chlorowodorku z naloksonu chlorowodorkiem zdrowym osobom stężenie naloksonu w osoczu jest tak niskie, że wykonanie analizy farmakokinetycznej jest niemożliwe. W takich przypadkach stosuje się naloksono-3-glukoronid jako znacznik zastępczy, ponieważ osiąga on stężenie w osoczu wystarczające do oznaczenia.¹⁰

Wpływ pokarmu na biodostępność produktu Xanconalon jest zauważalny. Biodostępność i maksymalne stężenie oksykodonu w osoczu (Cmax) zwiększają się po spożyciu śniadania z dużą zawartością tłuszczów odpowiednio średnio o 16% i 30% w porównaniu z podaniem na czczo. Jednak te różnice uznano za nieistotne klinicznie, dlatego produkt leczniczy Xanconalon można przyjmować niezależnie od posiłków.¹¹

Badania metabolizmu in vitro wykazały, że istotne klinicznie interakcje z udziałem oksykodonu chlorowodorku i naloksonu chlorowodorku są mało prawdopodobne.¹²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Oksykodon u osób w podeszłym wieku w porównaniu do młodych ochotników wykazuje zwiększone wartości parametrów farmakokinetycznych:

• AUCτ zwiększa się średnio do 118% (90% CI: 103, 135)¹³
• Cmax zwiększa się średnio do 114% (90% CI: 102, 127)¹⁴
• Cmin zwiększa się do 128% (90% CI: 107, 152)¹⁵

Nalokson u osób w podeszłym wieku w porównaniu do młodych ochotników wykazuje znacznie zwiększone wartości parametrów farmakokinetycznych:

• AUCτ zwiększa się średnio do 182% (90% CI: 123, 270)¹⁶
• Cmax zwiększa się średnio do 173% (90% CI: 107, 280)¹⁷
• Cmin zwiększa się do 317% (90% CI: 142, 708)¹⁸

Naloksono-3-glukuronid u osób w podeszłym wieku w porównaniu do młodych ochotników wykazuje umiarkowanie zwiększone wartości parametrów farmakokinetycznych:

• AUCτ zwiększa się średnio do 128% (90% CI: 113, 147)¹⁹
• Cmax zwiększa się średnio do 127% (90% CI: 112, 144)²⁰
• Cmin zwiększa się do 125% (90% CI: 105, 148)²¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Stopień zaburzenia czynności wątroby ma istotny wpływ na farmakokinetykę składników aktywnych produktu Xanconalon. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dla poszczególnych substancji w zależności od nasilenia zaburzenia czynności wątroby.

* Ze względu na niedostateczną liczbę danych, nie obliczono wartości t1/2Z i odpowiadającej wartości AUCINF naloksonu. Dlatego porównanie biodostępności naloksonu bazuje na wartościach AUCt.²²

Powyższe wartości przedstawiają średnie zwiększenie parametrów farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.²³

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Stopień zaburzenia czynności nerek również istotnie wpływa na farmakokinetykę składników aktywnych produktu Xanconalon. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dla poszczególnych substancji w zależności od nasilenia zaburzenia czynności nerek.

* Ze względu na niedostateczną liczbę danych, nie obliczono wartości t1/2Z i odpowiadającej wartości AUCINF naloksonu. Dlatego porównanie biodostępności naloksonu bazuje na wartościach AUCt. Na wskaźniki mogła wpływać niemożność pełnego scharakteryzowania profili naloksonu w osoczu zdrowych osób.²⁴

Wartości przedstawione w tabeli pokazują średnie zwiększenie parametrów farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Warto zwrócić uwagę, że w odniesieniu do średniej wartości t1/2Z naloksono-3-glukuronidu nie stwierdzono znaczących różnic między pacjentami z zaburzeniami czynności nerek a osobami zdrowymi.²⁵

Aspekty związane z potencjalnym nadużywaniem leku

W celu zachowania właściwości tabletek o przedłużonym uwalnianiu, tabletek produktu Xanconalon nie należy przełamywać, kruszyć ani żuć, ponieważ takie postępowanie prowadzi do szybkiego uwalniania substancji czynnych, co może zmienić profil farmakokinetyczny leku. Należy jednak zaznaczyć, że tabletki 40 mg + 20 mg można podzielić na równe dawki zgodnie z naniesionym na nie podziałem.²⁶

Istotnym aspektem związanym z potencjalnym nadużywaniem leku jest fakt, że szybkość eliminacji naloksonu podawanego donosowo jest mniejsza niż przy podaniu doustnym. Ponadto, udokumentowano, że u szczurów uzależnionych od oksykodonu dożylne podawanie oksykodonu chlorowodorku z naloksonu chlorowodorkiem w stosunku 2:1 (co odpowiada stosunkowi substancji w produkcie Xanconalon) wywoływało objawy z odstawienia. Dzięki tym właściwościom, nadużywanie produktu Xanconalon nie wywoła zamierzonych przez osoby nadużywające skutków.²⁷