Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Xanconalon 40 mg + 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Xanconalon

W badaniach przedklinicznych oceniających bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Xanconalon (oksykodon 40 mg + nalokson 20 mg) zgromadzono szereg istotnych danych, które przedstawiono poniżej. Obejmują one wyniki badań dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję, działania rakotwórczego oraz potencjału mutagennego substancji czynnych.¹

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Nie istnieją bezpośrednie dane dotyczące toksycznego wpływu kombinacji oksykodonu z naloksonem na reprodukcję. Dostępne są natomiast wyniki badań, w których oceniano każdą z substancji czynnych oddzielnie.²

Oksykodon – wpływ na reprodukcję i rozwój

Badania z zastosowaniem oksykodonu jako pojedynczego składnika wykazały, że w dawkach do 8 mg/kg masy ciała substancja ta nie wpływała na płodność i wczesny rozwój zarodków u samców i samic szczura. Ponadto nie zaobserwowano indukowania wad rozwojowych u szczurów otrzymujących dawki do 8 mg/kg masy ciała oraz u królików otrzymujących dawki do 125 mg/kg masy ciała.³

Podczas indywidualnej oceny poszczególnych płodów króliczych dla celów statystycznych zaobserwowano zależną od dawki różnicę w rozwoju, tj. zwiększoną częstość występowania 27. kręgu podkrzyżowego oraz dodatkowej pary żeber. Należy jednak zauważyć, że gdy dokonano statystycznej oceny pełnego miotu, wykazano jedynie większą częstość występowania 27. kręgu podkrzyżowego, i to tylko w grupie otrzymującej dawkę 125 mg/kg masy ciała. Ta dawka wykazywała ciężkie toksyczne działanie na ciężarne samice.⁴

W badaniu dotyczącym rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów stwierdzono mniejszą masę ciała u pokolenia F1 po podaniu dawki 6 mg/kg masy ciała na dobę w porównaniu z grupą kontrolną. Efekt ten występował po podaniu dawek, które powodowały zmniejszenie masy ciała matek oraz ilości przyjmowanego przez nie pokarmu. NOAEL (poziom dawkowania, przy którym nie obserwuje się szkodliwych zmian) wynosił 2 mg/kg masy ciała. Istotne jest, że nie odnotowano wpływu na parametry rozwoju fizycznego, odruchowego i czuciowego, ani na zachowanie i wskaźniki rozrodczości.⁵

Nalokson – wpływ na reprodukcję i rozwój

Standardowe badania toksycznego wpływu naloksonu na reprodukcję wykazały, że duże dawki doustne tej substancji nie mają działania teratogennego ani toksycznego na zarodek i/lub płód. Ponadto, nalokson nie wpływał na rozwój przed- i pourodzeniowy.⁶

Zaobserwowano natomiast, że nalokson w bardzo dużych dawkach (800 mg/kg masy ciała na dobę), które wywoływały znaczące działanie toksyczne na matki (np. zmniejszenie masy ciała, drgawki), powodował zwiększoną śmiertelność noworodków szczura w okresie wczesno-pourodzeniowym. Warto jednak podkreślić, że u noworodków, które przeżyły, nie zaobserwowano wpływu na rozwój lub zachowanie.⁷

Działanie rakotwórcze

Nie przeprowadzono długotrwałych badań działania rakotwórczego połączenia oksykodonu z naloksonem, ani oksykodonu jako oddzielnego związku.⁸ Przeprowadzono natomiast 24-miesięczne badanie rakotwórczości u szczurów po podaniu doustnym naloksonu w dawkach do 100 mg/kg masy ciała na dobę. Wyniki tego badania wskazują, że w zastosowanych warunkach nalokson nie wykazuje działania rakotwórczego.⁹

Potencjał mutagenny

Oksykodon i nalokson, analizowane jako pojedyncze związki, wykazują potencjał klastogenny (zdolność do uszkadzania chromosomów) w badaniach in vitro. Istotne jest jednak, że podobnego działania nie obserwowano w warunkach in vivo, nawet po zastosowaniu dawek toksycznych.¹⁰

Na podstawie tych wyników badań można z odpowiednim stopniem pewności stwierdzić, że ryzyko mutagenności kombinacji oksykodonu z naloksonem w dawkach leczniczych stosowanych u ludzi można wykluczyć.¹¹

Podsumowanie danych przedklinicznych

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Xanconalon, zawierającego kombinację oksykodonu chlorowodorku (40 mg) i naloksonu chlorowodorku (20 mg), wskazują na akceptowalny profil bezpieczeństwa. Badania przeprowadzone dla poszczególnych substancji czynnych wykazały brak istotnego wpływu na płodność, rozwój zarodkowo-płodowy i pourodzeniowy przy stosowaniu odpowiednich dawek. Ponadto, substancje te nie wykazują działania rakotwórczego, a ryzyko mutagenności w dawkach terapeutycznych można wykluczyć z odpowiednim stopniem pewności.¹²