Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Vizilatan 50 mcg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Vizilatan

Przedkliniczne badania latanoprostu, substancji czynnej zawartej w preparacie Vizilatan, dostarczają istotnych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania tego leku. Analizy obejmowały ocenę toksyczności ogólnoustrojowej, miejscowej, potencjału alergizującego, mutagennego, kancerogennego oraz wpływu na rozród i rozwój płodu.¹

Ogólny profil bezpieczeństwa

Latanoprost charakteryzuje się dobrą tolerancją i wysokim współczynnikiem bezpieczeństwa. Różnica między dawką leczniczą stosowaną miejscowo do oka a dawką wywołującą toksyczność ogólnoustrojową wynosi co najmniej 1000, co świadczy o szerokim marginesie bezpieczeństwa tego leku.²

W badaniach przeprowadzonych z użyciem dużych dawek latanoprostu (około 100-krotnie większych od dawki leczniczej/kg masy ciała), podawanych dożylnie nieznieczulonym małpom, obserwowano zwiększenie częstości oddechów. Efekt ten prawdopodobnie wynikał z krótkotrwałego skurczu oskrzeli.³

Miejscowa tolerancja oczna

Badania na królikach i małpach nie wykazały miejscowej toksyczności latanoprostu przy dawkach do 100 mikrogramów/oko/dobę, co znacznie przewyższa dawkę terapeutyczną wynoszącą około 1,5 mikrograma/oko/dobę.⁴

Jednak w badaniach u małp zaobserwowano wpływ latanoprostu na zwiększenie pigmentacji tęczówki. Mechanizm tego zjawiska opiera się na stymulacji wytwarzania melaniny w melanocytach zrębu tęczówki, a nie na zmianach proliferacyjnych. Ta zmiana koloru tęczówki może mieć charakter trwały.⁵

W badaniach nad przewlekłą toksycznością stwierdzono również, że podawanie latanoprostu w dawkach 6 mikrogramów/oko/dobę wywoływało poszerzenie szpary powiekowej. Działanie to ma charakter przemijający i występuje po zastosowaniu dawek większych od leczniczych. Ten efekt nie był dotychczas obserwowany u ludzi.⁶

Potencjał alergizujący

W badaniach na zwierzętach nie wykazano, aby latanoprost posiadał działanie alergizujące.⁷

Potencjał mutagenny i kancerogenny

Przeprowadzono szereg badań oceniających potencjalne działanie mutagenne latanoprostu:

• Badania mutacji powrotnych w komórkach bakteryjnych – wynik negatywny⁸
• Test mutacji genowej chłoniaka mysiego – wynik negatywny⁹
• Test mikrojądrowy u myszy – wynik negatywny¹⁰

Obserwowano natomiast występowanie aberracji chromosomowych w badaniach limfocytów ludzkich in vitro. Podobne działania odnotowano również po stosowaniu naturalnej prostaglandyny F2α, co wskazuje, że jest to cecha charakterystyczna dla całej grupy prostaglandyn, a nie specyficzna dla latanoprostu.¹¹

Dodatkowe badania mutagenności nad nieplanowaną syntezą DNA prowadzone metodą in vitro/in vivo dały wynik negatywny, co świadczy o braku właściwości mutagennych produktu.¹²

Badania nad potencjalnym działaniem rakotwórczym przeprowadzone na myszach i szczurach dały wynik negatywny, wykluczając kancerogenne właściwości latanoprostu.¹³

Wpływ na płodność i rozród

W badaniach przedklinicznych nie stwierdzono, aby latanoprost wywierał jakikolwiek wpływ na płodność samców lub samic.¹⁴

Ocena potencjalnego działania embriotoksycznego latanoprostu przeprowadzona została na różnych modelach zwierzęcych:

• U szczurów, którym podawano latanoprost dożylnie w dawkach 5, 50 i 250 mikrogramów/kg mc./dobę, nie wykazano embriotoksyczności.¹⁵
• U królików natomiast latanoprost podawany w dawkach 5 μg/kg mc./dobę i większych wykazywał działanie letalne na płody.¹⁶

Dawka 5 μg/kg mc./dobę (około 100-krotnie większa od dawki leczniczej) wywoływała u królików znaczące działanie toksyczne na embrion i płód, charakteryzujące się zwiększeniem częstości późnej resorpcji i poronień oraz zmniejszeniem wagi płodów.¹⁷

Istotne jest, że pomimo obserwowanej toksyczności dla zarodków i płodów, nie stwierdzono działania teratogennego latanoprostu w żadnym z modeli zwierzęcych.¹⁸

Podsumowanie danych przedklinicznych

Zebrane dane przedkliniczne potwierdzają korzystny profil bezpieczeństwa latanoprostu zarówno w aspekcie tolerancji miejscowej, jak i ogólnoustrojowej. Główne zaobserwowane działania uboczne to zwiększenie pigmentacji tęczówki oraz przemijające poszerzenie szpary powiekowej przy dawkach przekraczających terapeutyczne. Latanoprost nie wykazuje działania alergizującego, mutagennego ani kancerogennego. W badaniach nad toksycznością reprodukcyjną wykazano działanie embriotoksyczne u królików przy dawkach wielokrotnie przewyższających dawki stosowane terapeutycznie, podczas gdy u szczurów takiego działania nie zaobserwowano.¹⁹