Właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu

Poniżej przedstawiono szczegółowe właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu zawartego w produkcie leczniczym VIXARGIO (2,5 mg, tabletki powlekane). Dane farmakokinetyczne mają istotne znaczenie dla zrozumienia działania leku w organizmie oraz optymalizacji terapii w różnych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie

Rywaroksaban charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest osiągane w czasie 2-4 godzin po przyjęciu tabletki. Proces wchłaniania po podaniu doustnym jest prawie całkowity, a biodostępność po podaniu doustnym jest wysoka (80-100%) dla dawki w postaci tabletki 2,5 mg i 10 mg, niezależnie od przyjmowania na czczo czy z posiłkiem.²

Istotną informacją dla praktyki klinicznej jest fakt, że przyjmowanie rywaroksabanu w dawce 2,5 mg i 10 mg z pokarmem nie wpływa na AUC ani na Cmax. Tabletki rywaroksabanu 2,5 mg i 10 mg można zatem przyjmować niezależnie od posiłków.³

Farmakokinetyka rywaroksabanu wykazuje prawie liniową charakterystykę w zakresie dawek do około 15 mg raz na dobę. Przy większych dawkach obserwuje się wchłanianie ograniczane uwalnianiem rywaroksabanu, co prowadzi do zmniejszonej biodostępności i współczynnika wchłaniania wraz ze zwiększaniem dawki. Efekt ten jest bardziej wyraźny na czczo niż po posiłku.⁴

Zmienność farmakokinetyki rywaroksabanu jest umiarkowana, ze zmiennością osobniczą (CV%) wynoszącą od 30% do 40%.⁵

Wpływ miejsca uwalniania i postaci leku

Wchłanianie rywaroksabanu jest zależne od miejsca jego uwalniania w przewodzie pokarmowym. Zaobserwowano 29% i 56% zmniejszenie wartości AUC i Cmax w porównaniu z tabletką, gdy granulat rywaroksabanu był uwalniany w proksymalnym odcinku jelita cienkiego. Ekspozycja jest jeszcze bardziej zmniejszona przy uwalnianiu rywaroksabanu w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej. Z tego powodu należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka, gdyż może to prowadzić do zmniejszonego wchłaniania i powiązanej ekspozycji na lek.⁶

Dostępność biologiczna (AUC i Cmax) 20 mg rywaroksabanu podawanego doustnie w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej z przecierem jabłkowym lub w postaci wodnej zawiesiny, podawanej przez zgłębnik żołądkowy z przyjętym następnie płynnym posiłkiem, była porównywalna z biodostępnością całej tabletki. Biorąc pod uwagę przewidywalny, proporcjonalny do dawki profil farmakokinetyczny rywaroksabanu, wyniki te mają prawdopodobnie zastosowanie również dla mniejszych dawek rywaroksabanu, w tym 2,5 mg.⁷

Dystrybucja

Rywaroksaban w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza u ludzi (około 92% do 95%), głównie z albuminami. Objętość dystrybucji jest umiarkowana – objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosi około 50 litrów.⁸

Metabolizm i eliminacja

Metabolizm i eliminacja rywaroksabanu przebiegają następująco:

• Około 2/3 podanej dawki rywaroksabanu podlega przemianom metabolicznym, z czego połowa jest wydalana przez nerki, a druga połowa z kałem.⁹
• Pozostała 1/3 podanej dawki rywaroksabanu w postaci niezmienionego związku jest wydalana przez nerki z moczem, głównie poprzez aktywne wydzielanie nerkowe.¹⁰

Rywaroksaban jest metabolizowany przez enzymy CYP3A4, CYP2J2 oraz w niezależnych od CYP przemianach. Główne mechanizmy biotransformacji obejmują oksydacyjny rozkład części morfolinonowej oraz hydrolizę wiązań amidowych. Badania przeprowadzone in vitro wykazały, że rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) oraz białka Bcrp (ang. Breast cancer resistance protein).¹¹

Rywaroksaban w niezmienionej postaci jest najważniejszym związkiem obecnym w ludzkim osoczu; nie występuje ani główny, ani aktywny krążący metabolit. Klirens ogólnoustrojowy wynosi około 10 l/h, co oznacza, że rywaroksaban można uznać za substancję o małym klirensie.¹²

Okres półtrwania w fazie eliminacji po dożylnym podaniu dawki 1 mg wynosi około 4,5 godziny. Po doustnym podaniu eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania. Eliminacja rywaroksabanu z osocza następuje z końcowym okresem półtrwania wynoszącym od 5 do 9 godzin u młodych osób, a u osób w podeszłym wieku końcowy okres półtrwania wynosi od 11 do 13 godzin.¹³

Parametry farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Różnice związane z płcią

Nie stwierdzono żadnych istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych rywaroksabanu pomiędzy pacjentami płci męskiej i żeńskiej.¹⁴

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku stwierdzono większe stężenia leku w osoczu w porównaniu z osobami młodszymi. Średnie wartości pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) były około 1,5-krotnie większe, głównie z powodu zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu. Nie ma jednak potrzeby zmiany dawkowania w tej grupie pacjentów.¹⁵

Różnice w masie ciała

Dla skrajnych wartości masy ciała (<50 kg lub >120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Nie ma potrzeby modyfikacji dawkowania ze względu na masę ciała.¹⁶

Różnice między grupami etnicznymi

Nie obserwowano żadnych istotnych klinicznie różnic w zakresie farmakokinetycznych i farmakodynamicznych właściwości rywaroksabanu pomiędzy pacjentami należącymi do rasy kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej lub chińskiej.¹⁷

Zaburzenie czynności wątroby

Stopień zaburzenia czynności wątroby ma istotny wpływ na farmakokinetykę rywaroksabanu:

• U pacjentów z marskością wątroby i łagodnym zaburzeniem jej czynności (stopień A wg klasyfikacji Childa-Pugha) stwierdzono jedynie niewielkie zmiany we właściwościach farmakokinetycznych rywaroksabanu (średnio 1,2-krotne zwiększenie wartości AUC), które były prawie porównywalne do wyników w odpowiadającej im zdrowej grupie kontrolnej.¹⁸
• U pacjentów z marskością wątroby i umiarkowanym zaburzeniem jej czynności (stopień B wg klasyfikacji Childa-Pugha) stwierdzono znaczące, 2,3-krotne zwiększenie średniej wartości AUC rywaroksabanu w porównaniu do zdrowych ochotników. Wartość AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu była 2,6-krotnie większa. U pacjentów z tej grupy, podobnie jak u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, stwierdzano zmniejszone wydalanie rywaroksabanu przez nerki.¹⁹
• Brak jest danych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.²⁰

W porównaniu do zdrowych ochotników, zahamowanie aktywności czynnika Xa było 2,6-krotnie silniejsze u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby; podobnie PT (czas protrombinowy) był 2,1-krotnie bardziej wydłużony. Pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby byli bardziej podatni na działanie rywaroksabanu, co objawiało się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności PK/PD (farmakokinetyczno/farmakodynamicznej) pomiędzy stężeniem i PT.²¹

Stosowanie produktu VIXARGIO jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Childa-Pugha.²²

Zaburzenie czynności nerek

Zwiększenie ekspozycji na rywaroksaban było skorelowane ze stopniem zaburzenia czynności nerek, co stwierdzono na podstawie oznaczeń klirensu kreatyniny. Obserwowano następujące zmiany w stosunku do osób z prawidłową funkcją nerek:

Brak jest danych pochodzących od pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min.²³

Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi nie należy spodziewać się, że rywaroksaban będzie podlegał dializie. Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min. Należy zachować ostrożność stosując rywaroksaban u pacjentów z klirensem kreatyniny 15–29 ml/min.²⁴

Dane farmakokinetyczne u pacjentów

U pacjentów przyjmujących rywaroksaban 2,5 mg dwa razy na dobę w profilaktyce zdarzeń zakrzepowych na podłożu miażdżycowym u pacjentów z OZW (Ostrym Zespołem Wieńcowym), średnia geometryczna stężenia (90% przedział ufności) w 2 do 4 godzin oraz około 12 godzin po podaniu (w przybliżeniu stanowiące maksymalne i minimalne stężenia w przedziale dawki) wynosiła odpowiednio 47 (13–123) i 9,2 (4,4–18) μg/l.²⁵

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczną (PK/PD) pomiędzy stężeniem rywaroksabanu w osoczu i kilkoma farmakodynamicznymi (PD) punktami końcowymi (hamowanie czynnika Xa, PT, APTT, HepTest) oceniano w szerokim zakresie dawek (5–30 mg dwa razy na dobę). Zależność między stężeniem rywaroksabanu a aktywnością czynnika Xa najlepiej opisywał model Emax. Dla PT zwykle lepszy był model odcięcia liniowego.²⁶

W zależności od tego, jaki odczynnik zastosowano do określenia PT, otrzymywano znaczące różnice w nachyleniu krzywej. Po zastosowaniu odczynnika Neoplastin, początkowy PT wynosił 13 s, a nachylenie krzywej około 3 do 4 s/(100 μg/l). Wyniki analiz PK/PD z badań II. i III. fazy były zgodne z tymi uzyskanymi w badaniach z udziałem zdrowych ochotników.²⁷

Zastosowanie u dzieci i młodzieży

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności rywaroksabanu u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat we wskazaniach OZW (Ostry Zespół Wieńcowy) i CAD/PAD (Choroba wieńcowa/Choroba tętnic obwodowych).²⁸