Interakcje leku
VIXARGIO 2,5 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Rywaroksaban, substancja czynna preparatu VIXARGIO, podlega interakcjom z wieloma grupami leków, co wynika z jego metabolizmu przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) oraz z faktu, że jest on substratem dla glikoproteiny P (P-gp). Poniżej omówiono najważniejsze grupy leków wchodzące w interakcje z rywaroksabanem oraz ich znaczenie kliniczne.¹

Interakcje z inhibitorami CYP3A4 i glikoproteiny P

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z silnymi inhibitorami CYP3A4 i glikoproteiny P prowadzi do znaczącego zwiększenia stężenia rywaroksabanu w osoczu. Przykładowo, podanie ketokonazolu (400 mg raz na dobę) lub rytonawiru (600 mg 2 razy na dobę) powoduje 2,6-/2,5-krotne zwiększenie średniej wartości AUC rywaroksabanu oraz 1,7-/1,6-krotne zwiększenie stężenia maksymalnego (Cmax). Konsekwencją takiego wzrostu stężenia jest nasilenie działania farmakodynamicznego rywaroksabanu, co może zwiększać ryzyko krwawienia. Z tego powodu nie zaleca się stosowania preparatu VIXARGIO u pacjentów przyjmujących jednocześnie:²

• Przeciwgrzybicze pochodne azolowe o działaniu ogólnoustrojowym (ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol)
• Inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir)

Substancje czynne, które silnie hamują tylko jeden ze szlaków eliminacji rywaroksabanu (CYP3A4 lub glikoproteinę P), w mniejszym stopniu wpływają na stężenie leku w osoczu. Na przykład:

• Klarytromycyna (500 mg 2 razy na dobę) – silny inhibitor CYP3A4 i umiarkowany inhibitor glikoproteiny P – powoduje 1,5-krotne zwiększenie AUC i 1,4-krotne zwiększenie Cmax rywaroksabanu. Interakcja ta zwykle nie jest istotna klinicznie, jednak może mieć znaczenie u pacjentów wysokiego ryzyka.³
• Erytromycyna (500 mg trzy razy na dobę) – umiarkowany inhibitor CYP3A4 i glikoproteiny P – powoduje 1,3-krotne zwiększenie AUC i Cmax rywaroksabanu. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek erytromycyna prowadzi do 1,8-krotnego zwiększenia AUC i 1,6-krotnego zwiększenia Cmax, a u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek – do 2,0-krotnego zwiększenia AUC i 1,6-krotnego zwiększenia Cmax w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Działanie erytromycyny jest zatem addytywne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.⁴
• Flukonazol (400 mg raz na dobę) – umiarkowany inhibitor CYP3A4 – powoduje 1,4-krotne zwiększenie AUC i 1,3-krotne zwiększenie Cmax rywaroksabanu. Interakcja ta zwykle nie jest istotna klinicznie, jednak może mieć znaczenie u pacjentów wysokiego ryzyka.⁵
• Dronedaron – ze względu na ograniczone dane kliniczne, należy unikać jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem.⁶

Interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z innymi lekami przeciwzakrzepowymi zwiększa ryzyko krwawienia. W przypadku enoksaparyny (pojedyncza dawka 40 mg) podawanej z rywaroksabanem (pojedyncza dawka 10 mg) obserwowano addytywne działanie hamujące aktywność czynnika Xa, bez dodatkowego wpływu na czasy krzepnięcia (PT, APTT). Enoksaparyna nie wpływała na farmakokinetykę rywaroksabanu.⁷

Z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia, należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów stosujących jednocześnie inne leki przeciwzakrzepowe.

Interakcje z NLPZ i inhibitorami agregacji płytek krwi

Badania interakcji rywaroksabanu z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) oraz inhibitorami agregacji płytek krwi wykazały:

• Naproksen (500 mg) – nie obserwowano istotnego klinicznie wydłużenia czasu krwawienia, jednak u niektórych pacjentów może dojść do nasilenia działań farmakodynamicznych.⁸
• Kwas acetylosalicylowy (500 mg) – nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych.⁹
• Klopidogrel (300 mg w dawce nasycającej, a następnie 75 mg w dawce podtrzymującej) – nie wykazano interakcji farmakokinetycznej z rywaroksabanem (15 mg), ale w podgrupie pacjentów stwierdzono znaczne wydłużenie czasu krwawienia, które nie było skorelowane z agregacją płytek krwi, stężeniem P-selektyny ani aktywnością receptora GPIIb/IIIa.¹⁰

Należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy stosują jednocześnie NLPZ (w tym kwas acetylosalicylowy) oraz inhibitory agregacji płytek krwi, ponieważ zwiększają one ryzyko krwawienia.¹¹

Interakcje z lekami z grupy SSRI i SNRI

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, istnieje możliwość występowania podwyższonego ryzyka krwawienia u pacjentów jednocześnie stosujących leki z grupy selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI). Wynika to z ich wpływu na płytki krwi. W badaniach klinicznych podczas jednoczesnego stosowania SSRI/SNRI z rywaroksabanem obserwowano numerycznie wyższy odsetek poważnych i innych niż poważne klinicznie istotnych krwawień.¹²

Interakcje z warfaryną

Zmiana leczenia z warfaryny (INR 2,0 do 3,0) na rywaroksaban (20 mg) lub z rywaroksabanu (20 mg) na warfarynę (INR 2,0 do 3,0) zwiększa czas protrombinowy/INR (Neoplastin) więcej niż addytywnie (można zaobserwować indywidualne wartości INR do 12). Wpływ na APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i endogenny potencjał trombiny jest natomiast addytywny.¹³

Jeśli wymagane jest wykonanie badań działania farmakodynamicznego rywaroksabanu w czasie okresu zmiany leczenia, jako odpowiednie badania można wykorzystać aktywność czynnika anty-Xa, PiCT i HepTest, ponieważ na badania te nie miała wpływu warfaryna. Czwartego dnia po ostatniej dawce warfaryny wszystkie badania (w tym PT, APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i ETP) odzwierciedlają już tylko działanie rywaroksabanu.¹⁴

Z kolei w przypadku potrzeby oceny działania farmakodynamicznego warfaryny w czasie okresu zmiany leczenia, możliwe jest wykorzystanie pomiaru INR przy stężeniu minimalnym (Ctrough) rywaroksabanu (24 godziny po uprzednim przyjęciu rywaroksabanu), ponieważ rywaroksaban ma minimalny wpływ na to badanie w tym punkcie czasowym.¹⁵

Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznej między warfaryną a rywaroksabanem.

Interakcje z induktorami CYP3A4

Zastosowanie rywaroksabanu jednocześnie z silnymi induktorami CYP3A4 może prowadzić do zmniejszenia stężenia rywaroksabanu w osoczu krwi i osłabienia działania leku:

• Ryfampicyna (silny induktor CYP3A4) – powoduje zmniejszenie średniej wartości AUC rywaroksabanu o około 50%, czemu towarzyszy zmniejszenie jego działań farmakodynamicznych.¹⁶
• Inne silne induktory CYP3A4, takie jak: fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) mogą także prowadzić do zmniejszenia stężeń rywaroksabanu w osoczu krwi.¹⁷

Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 z rywaroksabanem, chyba że pacjent jest ściśle obserwowany w kierunku przedmiotowych i podmiotowych objawów zakrzepicy.¹⁸

Inne leczenie skojarzone

Nie stwierdzono żadnych znaczących klinicznie farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych interakcji po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu z:¹⁹

• Midazolamem (substrat CYP3A4)
• Digoksyną (substrat glikoproteiny P)
• Atorwastatyną (substrat CYP3A4 i glikoproteiny P)
• Omeprazolem (inhibitor pompy protonowej)

Rywaroksaban ani nie hamuje, ani nie indukuje żadnej z głównych izoform CYP, takich jak CYP3A4.²⁰

Nie stwierdzono istotnej klinicznie interakcji z pokarmem.²¹

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

Wyniki badań układu krzepnięcia (np. PT, APTT, HepTest) zmieniają się zgodnie z oczekiwaniami, ze względu na mechanizm działania rywaroksabanu.²²

Interakcje rywaroksabanu z alkoholem

Chociaż nie przeprowadzono bezpośrednich badań dotyczących interakcji rywaroksabanu z alkoholem, istnieją pewne istotne aspekty, które należy wziąć pod uwagę przy jednoczesnym stosowaniu:

• Alkohol może nasilać działanie przeciwzakrzepowe rywaroksabanu poprzez hamowanie agregacji płytek krwi, co może zwiększać ryzyko krwawienia
• Spożywanie alkoholu, zwłaszcza przewlekłe, może wpływać na funkcję wątroby, co może prowadzić do zmian w metabolizmie rywaroksabanu
• Alkohol może wywoływać zaburzenia żołądkowo-jelitowe, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe
• U pacjentów z chorobami wątroby jednoczesne spożywanie alkoholu może prowadzić do bardziej nasilonych interakcji

Z klinicznego punktu widzenia, zaleca się ostrożność przy spożywaniu alkoholu podczas terapii rywaroksabanem. Pacjenci powinni być poinformowani o potencjalnym zwiększonym ryzyku krwawienia w przypadku spożywania alkoholu, zwłaszcza w dużych ilościach.

Tabela interakcji lekowych z rywaroksabanem

Objaśnienie oznaczeń w tabeli:

• ↑ – umiarkowane zwiększenie
• ↑↑ – znaczące zwiększenie
• ↓ – umiarkowane zmniejszenie
• ↓↓ – znaczące zmniejszenie
• AUC – pole pod krzywą zależności stężenia leku od czasu
• Cmax – maksymalne stężenie leku w osoczu
• CYP3A4 – cytochrom P450 3A4
• P-gp – glikoproteina P