Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

W celu oceny bezpieczeństwa przedklinicznego preparatu zawierającego wildagliptynę i metforminę przeprowadzono szereg badań na modelach zwierzęcych. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące badań przedklinicznych zarówno dla produktu złożonego, jak i dla poszczególnych substancji czynnych.¹

Badania produktu złożonego Vildagliptin + Metformin hydrochloride +pharma

Produkt złożony zawierający wildagliptynę i metforminę był przedmiotem badań na modelach zwierzęcych trwających do 13 tygodni. W trakcie tych badań nie zidentyfikowano żadnych nowych działań toksycznych związanych z jednoczesnym stosowaniem obu substancji czynnych w porównaniu do ich podawania osobno.²

Badania przedkliniczne wildagliptyny

Toksyczność narządowa wildagliptyny

W badaniach przedklinicznych wildagliptyny zaobserwowano kilka istotnych efektów toksycznych w zależności od gatunku zwierząt:

• U psów odnotowano opóźnienia w wewnątrzsercowym przewodzeniu impulsów. Dawka, po podaniu której nie występowało takie działanie wynosiła 15 mg/kg masy ciała, co stanowi 7-krotność całkowitego wpływu leku na organizm u ludzi na podstawie Cmax.³
• U szczurów i myszy zaobserwowano gromadzenie się piankowatych makrofagów pęcherzykowych w płucach. Dawka niewywołująca niekorzystnego działania u szczurów wynosiła 25 mg/kg masy ciała (5-krotność ekspozycji u ludzi na podstawie AUC), a u myszy – 750 mg/kg masy ciała (142-krotność ekspozycji u ludzi).⁴
• U psów obserwowano objawy ze strony przewodu pokarmowego, szczególnie miękkie stolce, śluzowate stolce, biegunkę, a przy większych dawkach obecność krwi w kale. Nie ustalono dawki niepowodującej tych działań.⁵

Genotoksyczność i mutagenność wildagliptyny

Przeprowadzone badania nie wykazały działania mutagennego wildagliptyny w konwencjonalnych testach genotoksyczności zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo.⁶

Wpływ na rozród i rozwój zarodkowo-płodowy wildagliptyny

Badania dotyczące wpływu wildagliptyny na rozród i rozwój zarodkowo-płodowy dostarczyły następujących danych:

• Badania płodności i wczesnego rozwoju zarodka u szczurów nie wykazały zaburzeń płodności, zdolności do reprodukcji lub wczesnego rozwoju zarodka spowodowanych wildagliptyną.⁷
• U szczurów stwierdzono większą częstość występowania falistych żeber w związku ze zmniejszeniem masy ciała matki. Dawka niepowodująca niekorzystnego działania wynosiła 75 mg/kg masy ciała (10-krotność ekspozycji u ludzi).⁸
• U królików obserwowano zmniejszenie masy ciała płodu i zmiany kośćca wskazujące na opóźnienia rozwoju jedynie przy wystąpieniu ciężkich działań toksycznych u matki. Dawka niepowodująca niekorzystnego działania wynosiła 50 mg/kg masy ciała (9-krotność ekspozycji u ludzi).⁹

W badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów zaobserwowano toksyczne działanie obejmujące przemijające zmniejszenie masy ciała i zmniejszoną aktywność ruchową w pokoleniu F1, jednak tylko przy dawkach wywołujących toksyczne działanie na matkę (≥ 150 mg/kg masy ciała).¹⁰

Badania rakotwórczości wildagliptyny

W celu oceny potencjalnego działania rakotwórczego przeprowadzono następujące badania:

• Dwuletnie badanie u szczurów z zastosowaniem dawek doustnych do 900 mg/kg masy ciała (około 200-krotność ekspozycji u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki) nie wykazało zwiększenia częstości występowania guzów w związku ze stosowaniem wildagliptyny.¹¹
• Dwuletnie badanie u myszy z zastosowaniem dawek doustnych do 1000 mg/kg masy ciała wykazało zwiększoną częstość występowania gruczolakoraka sutków i naczyniakomięsaka krwionośnego. Dawka niepowodująca niekorzystnego działania wynosiła odpowiednio 500 mg/kg masy ciała (59-krotność ekspozycji u ludzi) dla gruczolakoraka sutków i 100 mg/kg masy ciała (16-krotność ekspozycji u ludzi) dla naczyniakomięsaka krwionośnego.¹²

Warto podkreślić, że zwiększona częstość występowania tych guzów u myszy nie jest uznawana za istotne ryzyko dla ludzi. Wniosek ten oparto na braku działań genotoksycznych wildagliptyny i jej głównego metabolitu, występowaniu guzów tylko u jednego gatunku oraz dużej ekspozycji na produkt, przy której obserwowano guzy.¹³

Badania toksykologiczne na małpach

W 13-tygodniowym badaniu toksykologicznym przeprowadzonym na małpach cynomolgus zaobserwowano zmiany skórne przy dawkach ≥ 5 mg/kg masy ciała/dobę. Zmiany te miały następującą charakterystykę:

• Przy dawce 5 mg/kg masy ciała/dobę (ekspozycja zbliżona do AUC u ludzi po podaniu 100 mg) obserwowano jedynie pęcherzyki na skórze, które znikały pomimo kontynuowania leczenia i nie powodowały nieprawidłowości histopatologicznych.¹⁴
• Przy dawkach ≥ 20 mg/kg masy ciała/dobę (około 3-krotność AUC u ludzi po podaniu 100 mg) obserwowano łuszczenie się skóry płatami lub drobnymi fragmentami, strupy i rany na ogonie z odpowiadającymi im zmianami w badaniu histopatologicznym.¹⁵
• Przy dawkach ≥ 80 mg/kg masy ciała/dobę stwierdzano zmiany martwicze ogona.¹⁶
• Zmiany skórne były nieodwracalne w 4-tygodniowym okresie zdrowienia u małp leczonych dawkami 160 mg/kg masy ciała/dobę.¹⁷

Badania przedkliniczne metforminy

Konwencjonalne badania przedkliniczne metforminy obejmujące badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa, badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.¹⁸

*NOAEL – najwyższa dawka bez obserwowanego działania niepożądanego