Właściwości farmakokinetyczne
Vildagliptin + Metformin hydrochloride +pharma 50 mg + 850 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Vildagliptin + Metformin hydrochloride +pharma

Produkt leczniczy Vildagliptin + Metformin hydrochloride +pharma, zawierający połączenie wildagliptyny i metforminy chlorowodorku, charakteryzuje się określonym profilem farmakokinetycznym, który wynika z właściwości poszczególnych substancji czynnych. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis parametrów farmakokinetycznych tego produktu oraz jego składników aktywnych.¹

Biorównoważność i wpływ pokarmu

Wykazano biorównoważność między produktem leczniczym zawierającym wildagliptynę i metforminy chlorowodorek w trzech dawkach (50 mg + 500 mg, 50 mg + 850 mg i 50 mg + 1000 mg) a połączeniem tabletek wildagliptyny z metforminy chlorowodorkiem w analogicznych dawkach.²

Pokarm nie wpływa na zakres i tempo wchłaniania wildagliptyny z produktu Vildagliptin + Metformin hydrochloride +pharma. Natomiast w przypadku metforminy, obecność pokarmu podczas podawania produktu w dawce 50 mg + 1000 mg powodowała zmniejszenie wartości Cmax o 26%, AUC o 7% oraz opóźnienie czasu Tmax z 2 do 4 godzin.³

Farmakokinetyka wildagliptyny

Wchłanianie

Wildagliptyna po podaniu doustnym na czczo jest szybko wchłaniana, a maksymalne stężenia w osoczu obserwuje się po 1,7 godziny. Spożycie pokarmu nieznacznie opóźnia czas uzyskania maksymalnego stężenia w osoczu do 2,5 godziny, jednak nie zmienia całkowitej ekspozycji na lek (AUC). Podanie wildagliptyny z pokarmem powoduje zmniejszenie wartości Cmax o 19% w porównaniu do dawkowania na czczo, jednak zmiana ta nie ma znaczenia klinicznego. Dlatego wildagliptynę można podawać niezależnie od posiłków.⁴

Całkowita biodostępność wildagliptyny wynosi 85%.⁵

Dystrybucja

Wildagliptyna w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza (9,3%) i jest równomiernie rozmieszczana w osoczu i krwinkach czerwonych. Średnia objętość dystrybucji wildagliptyny w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym (Vss) wynosi 71 litrów, co sugeruje dystrybucję pozanaczyniową.⁶

Metabolizm

U ludzi znaczna część dawki wildagliptyny, 69%, podlega metabolizmowi. Główny metabolit (LAY 151) jest farmakologicznie nieaktywny i powstaje w wyniku hydrolizy grupy cyjanowej, stanowiąc 57% dawki. Kolejnym metabolitem jest produkt hydrolizy amidu (4% dawki).⁷

Na podstawie badania in vivo na szczurach z niedoborem DPP-4 stwierdzono, że peptydaza dipeptydylowa IV (DPP-4) częściowo przyczynia się do hydrolizy wildagliptyny. Wildagliptyna nie jest metabolizowana za pośrednictwem enzymów CYP 450 w wymiernych ilościach, dlatego należy oczekiwać, że klirens metaboliczny wildagliptyny nie będzie zależał od jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych będących inhibitorami i/lub induktorami CYP 450.⁸

Badania in vitro wykazały, że wildagliptyna nie hamuje i nie indukuje aktywności enzymów CYP 450. Dlatego istnieje małe prawdopodobieństwo, by wildagliptyna miała wpływ na klirens metaboliczny jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 i CYP 3A4/5.⁹

Eliminacja

Po podaniu doustnym wildagliptyny znakowanej 14C, około 85% dawki jest wydalane z moczem, a 15% z kałem. Po podaniu doustnym 23% dawki wildagliptyny w postaci niezmienionej jest wydalane przez nerki.¹⁰

Po dożylnym podaniu wildagliptyny osobom zdrowym, całkowity klirens osoczowy i nerkowy wyniósł odpowiednio 41 i 13 l/h. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu dożylnym wynosi około 2 godziny, natomiast po podaniu doustnym – około 3 godziny.¹¹

Liniowość lub nieliniowość

Wartości Cmax oraz pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) dla wildagliptyny zwiększają się w sposób w przybliżeniu proporcjonalny do dawki w zakresie dawek terapeutycznych.¹²

Charakterystyka pacjentów

Farmakokinetyka wildagliptyny wykazuje pewne różnice w zależności od charakterystyki pacjentów:

• Płeć: Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce wildagliptyny między zdrowymi kobietami a mężczyznami w szerokim zakresie wieku i wskaźnika masy ciała (BMI). Hamowanie aktywności DPP-4 przez wildagliptynę nie zależy od płci.¹³
• Wiek: U zdrowych osób w podeszłym wieku (≥ 70 lat) całkowite pole pod krzywą (AUC) dla wildagliptyny (w dawce 100 mg na dobę) było większe o 32%, przy 18% zwiększeniu maksymalnego stężenia w osoczu w porównaniu ze zdrowymi młodymi osobami (w wieku 18-40 lat). Zmiany te jednak uważa się za klinicznie nieistotne. Hamowanie aktywności DPP-4 przez wildagliptynę nie zależy od wieku.¹⁴
• Zaburzenia czynności wątroby: U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (Child-Pugh A-C) nie występowały klinicznie istotne zmiany (maksimum ~30%) w ekspozycji na wildagliptynę.¹⁵
• Zaburzenia czynności nerek: U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, całkowity wpływ wildagliptyny na organizm zwiększał się (Cmax 8-66%; AUC 32-134%), a całkowity klirens ogólnoustrojowy był mniejszy w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek.¹⁶
• Grupy etniczne: Ograniczone dane wskazują, że rasa nie ma znacznego wpływu na farmakokinetykę wildagliptyny.¹⁷

Farmakokinetyka metforminy

Wchłanianie

Po doustnym podaniu metforminy, maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) osiągane jest po upływie około 2,5 godziny. Bezwzględna biodostępność metforminy z tabletki 500 mg wynosi około 50-60% u osób zdrowych. Po podaniu dawki doustnej, zawartość niewchłoniętej frakcji w kale wynosiła 20-30%.¹⁸

Po podaniu doustnym absorpcja metforminy jest wysycalna i niepełna. Uznaje się, że farmakokinetyka wchłaniania metforminy jest nieliniowa. Po podaniu zazwyczaj stosowanych dawek i schematów dawkowania metforminy stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 24-48 godzin i zazwyczaj wynoszą mniej niż 1 µg/mL. W kontrolowanych badaniach klinicznych, maksymalne stężenie metforminy w osoczu (Cmax) nie przekraczało 4 µg/mL, nawet po podaniu maksymalnych dawek.¹⁹

Spożycie pokarmu nieznacznie opóźnia i zmniejsza wchłanianie metforminy. Po podaniu dawki 850 mg maksymalne stężenie w osoczu było o 40% mniejsze, AUC zmniejszało się o 25%, a czas uzyskania maksymalnego stężenia w osoczu był wydłużony o 35 minut. Znaczenie kliniczne zmniejszenia tych wartości nie jest znane.²⁰

Dystrybucja

Metformina w znikomym stopniu wiąże się z białkami osocza. Metformina przenika do erytrocytów. Średnie wartości objętości dystrybucji (Vd) wahają się od 63 do 276 litrów.²¹

Metabolizm

Metformina jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem. U ludzi nie zidentyfikowano żadnych metabolitów metforminy.²²

Eliminacja

Metformina jest wydalana na drodze wydzielania nerkowego. Klirens nerkowy metforminy przekracza 400 mL/minutę, co wskazuje na wydalanie metforminy drogą przesączania kłębuszkowego i wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnej dawki produktu leczniczego, okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek klirens nerkowy jest zmniejszony proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, a zatem okres półtrwania w fazie eliminacji ulega wydłużeniu, powodując zwiększenie stężenia metforminy w osoczu.²³

Parametry farmakokinetyczne – zestawienie głównych wartości