Właściwości farmakokinetyczne cholekalcyferolu

Farmakokinetyka cholekalcyferolu (witaminy D₃) obejmuje procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz wydalania, które prowadzą do powstania aktywnych biologicznie metabolitów i ich działania w organizmie. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę poszczególnych etapów farmakokinetycznych.¹

Proces wchłaniania

Cholekalcyferol podany doustnie wchłania się w jelicie cienkim. Na efektywność tego procesu wpływają następujące czynniki:²

• Obecność żółci – warunkuje prawidłowe wchłanianie substancji
• Swoiste białka transportowe – biorą udział w procesie absorpcji
• Obecność tłuszczów w diecie – znacząco zwiększa biodostępność cholekalcyferolu

Zaburzenia wchłaniania mogą wystąpić w przypadku chorób wątroby oraz schorzeń dróg żółciowych, kiedy wydzielanie żółci jest niewystarczające.³

Dystrybucja w organizmie

Po wchłonięciu do krwiobiegu, cholekalcyferol podlega następującym procesom dystrybucyjnym:⁴

• Transport do wątroby – pierwszy etap biotransformacji
• Hydroksylacja wątrobowa do kalcyfediolu (25-hydroksycholekalcyferol, 25(OH)D₃) przy udziale enzymu 25-hydroksylazy
• Transport kalcyfediolu z krwi do nerek za pośrednictwem swoistych białek transportujących (Vitamin D-binding protein)
• Przemiana w nerkach do kalcytriolu (1,25(OH)₂D₃) przy udziale enzymu 1α-hydroksylazy

Witamina D₃ i jej metabolity są magazynowane głównie w wątrobie oraz tkance tłuszczowej przez długi okres, co stanowi rezerwę organizmu. U osób zdrowych stężenie cholekalcyferolu w surowicy utrzymuje się na poziomie około 1,3 nmol/l.⁵

Parametry farmakokinetyczne

Poszczególne formy witaminy D₃ charakteryzują się zróżnicowanymi parametrami farmakokinetycznymi:⁶

Metabolizm witaminy D₃

Cholekalcyferol podlega złożonym procesom metabolicznym, prowadzącym do powstania aktywnych farmakologicznie metabolitów:⁷

Pierwsza hydroksylacja wątrobowa

W wątrobie zachodzi pierwszy etap aktywacji – hydroksylacja cholekalcyferolu w pozycji 25 do kalcyfediolu (25(OH)D₃). Proces ten jest katalizowany przez enzym 25-hydroksylazę, a jego szybkość zależy od ilości dostępnego substratu. Aktywność tego enzymu może być zmniejszona u:⁸

• Wcześniaków
• Pacjentów z uszkodzoną wątrobą

Kalcyfediol jest głównym krążącym metabolitem witaminy D₃ w krwi, wykazującym niewielką aktywność biologiczną. Jego fizjologiczne stężenie wynosi od 10 do 125 nmol/l, a okres półtrwania od 10 do 20 dni.⁹

Druga hydroksylacja nerkowa

Końcowa przemiana do kalcytriolu (1,25(OH)₂D₃) zachodzi głównie w kanalikach proksymalnych nerek, a w mniejszym stopniu również w:¹⁰

• Łożysku
• Makrofagach
• Komórkach układu limfatycznego

Proces ten polega na hydroksylacji kalcyfediolu w pozycji 1α przez enzym 1α-hydroksylazę. Aktywność tego enzymu podlega złożonej regulacji:¹¹

Czynniki zwiększające aktywność 1α-hydroksylazy

• Hormony: parathormon, prolaktyna, hormon wzrostu, hormony płciowe, insulina
• Prostaglandyny: prostaglandyna PGE2
• Stany niedoboru: niedobór witaminy D₃, wapnia i fosforanów w diecie (szczególnie u dzieci)¹²

Czynniki zmniejszające aktywność 1α-hydroksylazy

• Hormony: kortyzon, tyroksyna
• Zaburzenia metaboliczne: kwasica metaboliczna
• Substancje chemiczne: etanol
• Elektrolity: zwiększone stężenie wapnia i fosforanów we krwi¹³

Alternatywne szlaki metaboliczne

Poza głównym szlakiem metabolicznym, kalcyfediol może być również przekształcany do alternatywnych metabolitów:¹⁴

• 24,25-dihydroksycholekalcyferol [24,25(OH)D₃] – powstaje w nerkach przy wystarczającym stężeniu wapnia i aktywnych metabolitów witaminy D₃; wykazuje niewielką aktywność metaboliczną
• 1,24,25-trihydroksycholekacyferol
• 25,26-dihydroksycholecalcyferol¹⁵

Kalcytriol (1,25(OH)₂D₃) jest regulatorem własnego metabolizmu, indukując 24-hydroksylazę, a hamując 1α-hydroksylazę.¹⁶

W procesie metabolizmu witaminy D₃ około 25% dawki metabolitów ulega sprzęganiu z kwasem glukuronowym lub siarkowym i jest wydzielana z żółcią.¹⁷

Wydalanie

Procesy eliminacji witaminy D₃ i jej metabolitów przebiegają następująco:¹⁸

• W wątrobie witamina D₃ i jej aktywne metabolity ulegają sprzęganiu z:
  • Kwasem glukuronowym
  • Glicyną
  • Tauryną
• Sprzężone metabolity są wydalane głównie z żółcią do przewodu pokarmowego
• Tylko niewielkie ilości pojawiają się w moczu
• Niewielka ilość witaminy D₃ przenika do mleka ludzkiego¹⁹