Właściwości farmakokinetyczne leku Vibin mini

Produkt leczniczy Vibin mini zawiera dwie substancje czynne: drospirenon (3 mg) oraz etynyloestradiol (0,02 mg). Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną obu substancji z uwzględnieniem ich procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz wydalania.¹

Farmakokinetyka drospirenonu

Wchłanianie drospirenonu

Drospirenon charakteryzuje się szybkim i niemal całkowitym wchłanianiem po podaniu doustnym. Biodostępność tej substancji czynnej wynosi od 76% do 85%. Maksymalne stężenie drospirenonu w surowicy, wynoszące około 38 ng/ml, osiągane jest po 1-2 godzinach od przyjęcia pojedynczej dawki. Warto zaznaczyć, że spożycie pokarmu nie wpływa na biodostępność tej substancji.²

Dystrybucja drospirenonu

Po podaniu doustnym, zmniejszenie stężenia drospirenonu w surowicy przebiega jednofazowo. Końcowy okres półtrwania tej substancji wynosi 31 godzin. Drospirenon występuje głównie w postaci związanej z albuminami, natomiast nie wykazuje powinowactwa do globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG) ani globuliny wiążącej kortykosteroidy (CBG). Jedynie 3-5% całkowitej ilości drospirenonu w surowicy występuje w postaci niezwiązanego steroidu. Istotne jest, że zwiększenie aktywności SHBG indukowane przez etynyloestradiol pozostaje bez wpływu na wiązanie drospirenonu z białkami. Średnia pozorna objętość dystrybucji drospirenonu wynosi 3,7 ± 1,2 l/kg.³

Metabolizm drospirenonu

Drospirenon po podaniu doustnym ulega szybkiemu metabolizmowi. Główne metabolity tej substancji w osoczu to:

• kwasowa postać drospirenonu – powstająca na skutek otwarcia pierścienia laktonowego
• 3-siarczan 4,5-dihydrodrospirenonu – powstający poprzez redukcję i następnie sulfatację

Metabolizm drospirenonu zachodzi na drodze oksydacyjnej katalizowanej przez CYP4A4. W badaniach in vitro wykazano, że drospirenon w stopniu niewielkim do umiarkowanego hamuje enzymy cytochromu P450: CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4.⁴

Wydalanie drospirenonu

Klirens drospirenonu w surowicy wynosi 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Substancja ta jest wydalana głównie w postaci metabolitów, natomiast jedynie śladowe ilości drospirenonu są wydalane w postaci niezmienionej. Metabolity drospirenonu wydalane są z kałem i moczem w stosunku około 1,2-1,4. Okres półtrwania wydalania metabolitów zarówno z moczem, jak i kałem wynosi około 40 godzin.⁵

Stan stacjonarny drospirenonu

Podczas cyklu stosowania produktu leczniczego, maksymalne stężenie drospirenonu w surowicy w stanie stacjonarnym wynosi około 70 ng/ml i występuje po około 8 dniach od rozpoczęcia stosowania. Stężenie drospirenonu w surowicy charakteryzuje się kumulacją przy współczynniku równym w przybliżeniu 3, co stanowi iloraz końcowego okresu półtrwania i odstępu pomiędzy stosowaniem kolejnych dawek.⁶

Farmakokinetyka drospirenonu w specjalnych grupach pacjentów

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę drospirenonu

Stężenie drospirenonu w surowicy w stanie stacjonarnym u kobiet z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny, CLcr wynoszący 50-80 ml/min) jest zbliżone do stężenia obserwowanego u kobiet z prawidłową czynnością nerek. Natomiast u kobiet z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CLcr = 30-50 ml/min) stężenie drospirenonu w surowicy jest średnio o 37% większe niż u kobiet z prawidłową czynnością nerek. Drospirenon jest dobrze tolerowany przez kobiety zarówno z łagodnymi, jak i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Co istotne, stosowanie drospirenonu pozostaje bez wpływu na stężenie potasu w surowicy.⁷

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę drospirenonu

U ochotników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się około 50% zmniejszenie klirensu po podaniu doustnym pojedynczej dawki (CL/f) w porównaniu z grupą osób z prawidłową czynnością wątroby. Jednakże to zmniejszenie klirensu drospirenonu nie powoduje istotnych różnic w stężeniu potasu w surowicy. Nawet w przypadku współistniejącej cukrzycy oraz leczenia skojarzonego spironolaktonem (dwa czynniki zwiększające ryzyko hiperkaliemii) nie odnotowano zwiększenia stężenia potasu w surowicy powyżej górnej granicy normy. Na podstawie dostępnych danych można stwierdzić, że drospirenon jest dobrze tolerowany u pacjentek z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B w skali Child-Pugh).⁸

Wpływ grup etnicznych na farmakokinetykę drospirenonu

Badania wykazały brak istotnych klinicznie różnic pod względem właściwości farmakokinetycznych drospirenonu pomiędzy kobietami rasy kaukaskiej i pochodzącymi z Japonii.⁹

Farmakokinetyka etynyloestradiolu

Wchłanianie etynyloestradiolu

Etynyloestradiol jest szybko i całkowicie wchłaniany po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie tej substancji w osoczu, wynoszące około 33 pg/ml, występuje w ciągu 1 do 2 godzin od doustnego podania pojedynczej dawki. Bezwzględna dostępność biologiczna etynyloestradiolu wynosi około 60%, co jest związane z efektem pierwszego przejścia oraz zjawiskiem koniugacji przed przejściem substancji do krążenia ogólnego. Spożycie pokarmu wpływa na biodostępność etynyloestradiolu w sposób zróżnicowany – u około 25% badanych osób następuje zmniejszenie dostępności biologicznej, natomiast w pozostałych przypadkach nie obserwuje się tego efektu.¹⁰

Dystrybucja etynyloestradiolu

Stężenie etynyloestradiolu w surowicy zmniejsza się w dwóch fazach, a końcowy okres półtrwania wynosi około 24 godziny. Etynyloestradiol w znacznym stopniu (około 98,5%) podlega silnemu, nieswoistemu wiązaniu przez albuminę oraz indukuje zwiększenie stężenia globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG) i globuliny wiążącej kortykosteroidy (CBG). Pozorna objętość dystrybucji etynyloestradiolu wynosi około 5 l/kg.¹¹

Metabolizm etynyloestradiolu

Etynyloestradiol w znaczącym stopniu ulega efektowi pierwszego przejścia w wątrobie i jelitach. Główną drogą metabolizmu tej substancji jest hydroksylacja pierścienia aromatycznego, jednak powstaje również wiele metabolitów hydroksylowanych i metylowanych, występujących zarówno w postaci wolnej, jak i związanej z kwasem glukuronowym i siarkowym. Klirens etynyloestradiolu w osoczu wynosi około 5 ml/min/kg.¹²

W badaniach in vitro wykazano, że etynyloestradiol działa jako:

• odwracalny inhibitor enzymów CYP2C19, CYP1A1 i CYP1A2
• nieodwracalny inhibitor enzymów CYP3A4/5, CYP2C8 i CYP2J2

¹³

Wydalanie etynyloestradiolu

Etynyloestradiol nie jest wydalany w postaci niezmienionej. Metabolity tej substancji są wydalane z moczem oraz żółcią (a następnie z kałem) w stosunku 4:6. Okres półtrwania wydalania etynyloestradiolu wynosi około 1 doby.¹⁴

Stan stacjonarny etynyloestradiolu

Stan stacjonarny etynyloestradiolu ustala się w drugiej połowie cyklu stosowania produktu leczniczego. Kumulacja etynyloestradiolu w surowicy charakteryzuje się współczynnikiem wynoszącym w przybliżeniu od 2,0 do 2,3.¹⁵

Zestawienie kluczowych parametrów farmakokinetycznych