Właściwości farmakodynamiczne
Vastan 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne symwastatyny

Symwastatyna należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA), oznaczonej kodem ATC: C10A A01. Jest to lek o udowodnionej skuteczności w leczeniu hipercholesterolemii i mieszanej hiperlipidemii, a także w zapobieganiu zdarzeniom sercowo-naczyniowym.¹

Mechanizm działania

Symwastatyna po podaniu doustnym występuje w postaci nieaktywnego laktonu, który ulega hydrolizie w wątrobie do biologicznie czynnej formy beta-hydroksykwasu. Ta aktywna postać działa jako inhibitor reduktazy HMG-CoA – enzymu katalizującego przemianę HMG-CoA w mewalonian, co stanowi kluczowy etap w biosyntezie cholesterolu. Poprzez zahamowanie tego procesu, symwastatyna efektywnie ogranicza syntezę cholesterolu w organizmie.²

Głównym efektem działania symwastatyny jest redukcja stężenia cholesterolu LDL (LDL-C) w surowicy krwi, zarówno w przypadkach podwyższonego, jak i prawidłowego stężenia. Mechanizm tego działania jest złożony i obejmuje zarówno zmniejszenie syntezy cholesterolu frakcji VLDL (VLDL-C), jak i indukcję ekspresji receptorów LDL o wysokim powinowactwie. W rezultacie dochodzi nie tylko do ograniczenia wytwarzania LDL-C, ale również do zwiększenia jego katabolizmu. Dodatkowo, symwastatyna istotnie redukuje stężenie apolipoproteiny B, powoduje umiarkowany wzrost stężenia cholesterolu HDL (HDL-C) oraz obniżenie stężenia triglicerydów (TG) w osoczu. Dzięki tym efektom terapeutycznym, stosowanie symwastatyny prowadzi do korzystnej modyfikacji wskaźników aterogenności, tj. obniżenia stosunku cholesterolu całkowitego do HDL-C oraz stosunku LDL-C do HDL-C.³

Skuteczność kliniczna w chorobie wieńcowej

Efektywność terapeutyczna symwastatyny została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych, w tym w szczególności w badaniu HPS (Heart Protection Study) i 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), które dostarczyły istotnych dowodów klinicznych na jej skuteczność w zmniejszaniu ryzyka sercowo-naczyniowego.

Badanie HPS

W badaniu HPS oceniono wpływ leczenia symwastatyną u 20 536 pacjentów w wieku 40-80 lat z chorobą naczyń wieńcowych, inną zarostową chorobą tętnic lub cukrzycą, niezależnie od wyjściowego stężenia lipidów. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej symwastatynę w dawce 40 mg/dobę (n=10 269) lub placebo (n=10 267). Średni okres obserwacji wyniósł 5 lat.⁴

Wyniki badania HPS wykazały, że stosowanie symwastatyny w porównaniu z placebo istotnie zmniejszyło:⁵

• Ryzyko śmierci z powodu wszystkich przyczyn o 1,8% (12,9% vs 14,7%; p=0,0003)
• Ryzyko zgonów wieńcowych o 18% (5,7% vs 6,9%; p=0,0005) z bezwzględnym zmniejszeniem ryzyka o 1,2%

Ponadto, terapia symwastatyną przyniosła istotne korzyści w zakresie zmniejszenia ryzyka:<sup data-drug="Vastan" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Przyjmowanie symwastatyny zmniejszało także ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (złożony punkt końcowy składający się z zawału serca nieprowadzącego do zgonu lub zgonu z przyczyn wieńcowych) o 27% (p < 0,0001). Symwastatyna zmniejszała potrzebę wykonania procedury rewaskularyzacji naczyń wieńcowych (w tym pomostów aortalno-wieńcowych lub przezskórnej angioplastyki balonowej) i rewaskularyzację naczyń obwodowych oraz naczyń innych niż wieńcowych, odpowiednio o 30% (p < 0,0001) i 16% (p = 0,006). Symwastatyna zmniejszała o 25% (p < 0,0001) ryzyko wystąpienia udaru, a do 30% zmniejszała ryzyko udaru z powodu niedokrwienia (p 6

• Wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (złożony punkt końcowy obejmujący zawał serca nieprowadzący do zgonu lub zgon z przyczyn wieńcowych) o 27% (p<0,0001)
• Konieczności wykonania rewaskularyzacji naczyń wieńcowych o 30% (p<0,0001)
• Konieczności rewaskularyzacji naczyń obwodowych i innych niż wieńcowe o 16% (p=0,006)
• Wystąpienia udaru mózgu o 25% (p<0,0001), z redukcją ryzyka udaru niedokrwiennego sięgającą 30% (p<0,0001)

Szczególne korzyści odnotowano w podgrupie pacjentów z cukrzycą, u których symwastatyna zmniejszyła ryzyko powikłań makronaczyniowych, konieczności rewaskularyzacji naczyń obwodowych, amputacji kończyn oraz częstość występowania owrzodzeń nóg o 21% (p=0,0293).⁷

Co istotne, proporcjonalne zmniejszenie częstości incydentów sercowo-naczyniowych było podobne we wszystkich badanych podgrupach, w tym u pacjentów bez współistniejącej choroby wieńcowej, ale z chorobą naczyń mózgowych lub obwodowych, u pacjentów obu płci niezależnie od wieku, z nadciśnieniem tętniczym lub bez, a także u osób z wyjściowo niskim stężeniem LDL-C poniżej 3,0 mmol/l.⁸

Badanie 4S

W badaniu 4S oceniono wpływ leczenia symwastatyną na śmiertelność całkowitą u 4 444 pacjentów z chorobą wieńcową i stężeniem cholesterolu całkowitego w przedziale 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). Było to wieloośrodkowe, randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo. Pacjenci z dławicą piersiową lub po przebytym zawale mięśnia sercowego otrzymywali symwastatynę w dawce 20-40 mg na dobę (n=2 221) lub placebo (n=2 223) przez średnio 5,4 lat.⁹

Wyniki badania 4S wykazały, że stosowanie symwastatyny w porównaniu z placebo istotnie zmniejszyło:¹⁰

• Ryzyko zgonu o 30% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 3,3%)
• Ryzyko śmierci z powodu choroby wieńcowej o 42% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 3,5%)
• Ryzyko poważnych zdarzeń wieńcowych (zgon z powodu choroby wieńcowej wraz z zawałem serca niepowodującym śmierci potwierdzonym podczas hospitalizacji) o 34%
• Ryzyko zdarzeń mózgowo-naczyniowych zakończonych śmiercią i niepowodujących śmierci (udar i przemijające niedokrwienie mózgu) o 28%

Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w częstości występowania zgonów z przyczyn niesercowo-naczyniowych pomiędzy grupami symwastatyny i placebo.

Badanie SEARCH

W badaniu SEARCH (Study of Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine) porównano skuteczność symwastatyny w dawce 80 mg z dawką 20 mg na dobę u 12 064 pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego. Mediana czasu obserwacji kontrolnej wyniosła 6,7 roku.¹¹

Głównym punktem końcowym było występowanie poważnych zdarzeń naczyniowych (MVE), definiowanych jako: choroba wieńcowa zakończona zgonem, zawał mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego, rewaskularyzacja naczyń wieńcowych, udar mózgu ze skutkiem śmiertelnym lub bez oraz rewaskularyzacja naczyń obwodowych. Badanie nie wykazało istotnej różnicy w częstości występowania MVE między grupami leczonymi symwastatyną w dawce 20 mg (n=1 553; 25,7%) a symwastatyną w dawce 80 mg (n=1 477; 24,5%), przy RR 0,94 i 95% CI od 0,88 do 1,01. Bezwzględna różnica stężenia frakcji LDL-C między grupami wyniosła 0,35 ± 0,01 mmol/l.¹²

Profil bezpieczeństwa był podobny w obu grupach, z wyjątkiem częstości występowania miopatii, która wyniosła około 1,0% w grupie leczonej symwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu z 0,02% w grupie leczonej dawką 20 mg. Około połowa przypadków miopatii wystąpiła w pierwszym roku leczenia, a w kolejnych latach częstość występowania tego powikłania wynosiła około 0,1% rocznie.¹³

Skuteczność w hipercholesterolemii i dyslipidemii

Pierwotna hipercholesterolemia i mieszana hiperlipidemia

Badania porównujące skuteczność i bezpieczeństwo różnych dawek symwastatyny (10, 20, 40 i 80 mg na dobę) u pacjentów z hipercholesterolemią wykazały zależną od dawki redukcję stężenia LDL-C, wynoszącą odpowiednio 30%, 38%, 41% i 47%.¹⁴

U pacjentów z mieszaną hiperlipidemią leczonych symwastatyną w dawkach 40 mg i 80 mg uzyskano następujące efekty:¹⁵

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo symwastatyny u dzieci i młodzieży oceniono w randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym placebo, które objęło 175 pacjentów (99 chłopców w fazie II i powyżej wg skali Tannera oraz 76 dziewcząt, u których od pierwszej miesiączki upłynął co najmniej rok) w wieku 10-17 lat (średnia wieku: 14,1 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (heFH).¹⁶

Do badania kwalifikowano pacjentów ze stężeniem LDL-C od 160 do 400 mg/dl oraz z co najmniej jednym rodzicem, u którego stężenie LDL-C przekraczało 189 mg/dl. Protokół badania przewidywał stopniowe zwiększanie dawki symwastatyny: 10 mg na dobę przez pierwsze 8 tygodni, 20 mg przez kolejne 8 tygodni, a następnie 40 mg. W 24-tygodniowym przedłużeniu badania 144 pacjentów kontynuowało leczenie, otrzymując symwastatynę w dawce 40 mg lub placebo.¹⁷

Symwastatyna znacząco zmniejszała stężenie LDL-C, triglicerydów (TG) i apolipoproteiny B w osoczu. Wyniki po 48 tygodniach były porównywalne z wynikami po 24 tygodniach terapii.¹⁸

Po 24 tygodniach leczenia średnie stężenie LDL-C wynosiło 124,9 mg/dl (zakres: 64,0-289,0 mg/dl) w grupie otrzymującej symwastatynę 40 mg oraz 207,8 mg/dl (zakres: 128,0-334,0 mg/dl) w grupie placebo.¹⁹

Podsumowując wyniki 24-tygodniowej terapii (z zastosowaniem schematu zwiększania dawki symwastatyny co 8 tygodni od 10 mg do 20 mg, a następnie do 40 mg na dobę), uzyskano:²⁰

• Zmniejszenie średniego stężenia LDL-C o 36,8% (w grupie placebo wzrost o 1,1% w stosunku do wartości wyjściowych)
• Zmniejszenie stężenia apolipoproteiny B o 32,4% (placebo: 0,5%)
• Zmniejszenie mediany stężenia TG o 7,9% (placebo: 3,2%)
• Zwiększenie średniego stężenia HDL-C o 8,3% (placebo: 3,6%)

Należy podkreślić, że długoterminowe korzyści ze stosowania symwastatyny u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w odniesieniu do redukcji ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych w wieku dorosłym nie zostały dotychczas ustalone.²¹

Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dawek symwastatyny większych niż 40 mg na dobę u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.²²