Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu leczniczego Vastan

Stosując produkt leczniczy Vastan (symwastatyna) należy uwzględnić szereg istotnych wskazówek dotyczących bezpieczeństwa terapii. Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, symwastatyna wymaga szczególnej ostrożności ze względu na możliwość wystąpienia określonych działań niepożądanych, które opisano poniżej.¹

Miopatia i rabdomioliza – ryzyko i czynniki predysponujące

Symwastatyna może wywoływać miopatię objawiającą się bólami mięśni, tkliwością lub osłabieniem mięśni, którym towarzyszy zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) przekraczające 10-krotnie górną granicę normy. W niektórych przypadkach miopatia może przekształcić się w rabdomiolizę z lub bez ostrej niewydolności nerek spowodowanej mioglobinurią. Odnotowano bardzo rzadkie przypadki zgonów.²

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy jest zależne od dawki. Według danych z badań klinicznych z udziałem 41 413 pacjentów, częstość występowania miopatii wynosiła:³

• około 0,03% przy dawce 20 mg na dobę
• około 0,08% przy dawce 40 mg na dobę
• około 0,61% przy dawce 80 mg na dobę

W badaniu u pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego leczonych dawką 80 mg na dobę (średni okres obserwacji 6,7 roku), częstość wystąpienia miopatii wyniosła około 1,0%, w porównaniu do 0,02% u pacjentów stosujących dawkę 20 mg na dobę. Co istotne, około połowa przypadków miopatii wystąpiła w pierwszym roku leczenia, a w każdym kolejnym roku częstość utrzymywała się na poziomie około 0,1%.⁴

Należy zauważyć, że ryzyko miopatii jest znacząco wyższe u pacjentów pochodzenia azjatyckiego. W badaniu klinicznym z medianą okresu obserwacji 3,9 roku, częstość występowania miopatii wynosiła około 0,05% u pacjentów narodowości innej niż chińska (n=7367) i 0,24% u pacjentów narodowości chińskiej (n=5468). Dlatego należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów pochodzenia azjatyckiego i stosować najniższą konieczną dawkę.⁵

Zmniejszona aktywność białek transportowych

Zmniejszenie aktywności wątrobowych białek transportujących aniony organiczne (OATP) może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na kwas symwastatyny i podwyższać ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy. Do zmniejszenia aktywności może dochodzić na skutek inhibicji przez leki wchodzące w interakcje (np. cyklosporynę) lub u pacjentów będących nosicielami genotypu SLCO1B1 c.521T>C.⁸

Zalecenia dotyczące oznaczania aktywności kinazy kreatynowej (CK)

Przy oznaczaniu aktywności kinazy kreatynowej należy uwzględnić następujące zalecenia:⁹

• Nie należy oznaczać aktywności CK po męczącym wysiłku fizycznym lub gdy istnieją inne przyczyny mogące powodować jej zwiększenie, ponieważ utrudnia to interpretację wyników
• Jeżeli aktywność CK jest znacznie większa od górnej granicy normy (ponad pięciokrotnie), należy powtórzyć badanie po 5-7 dniach w celu potwierdzenia wyników

Zalecenia przed rozpoczęciem leczenia

Przed rozpoczęciem stosowania symwastatyny lub w przypadku zwiększenia jej dawki, należy:¹⁰

• Poinformować wszystkich pacjentów o ryzyku wystąpienia miopatii
• Zalecić pacjentom szybkie zgłoszenie się do lekarza w przypadku wystąpienia trudnych do wyjaśnienia bólów mięśni, ich nadmiernej wrażliwości na dotyk lub osłabienia
• Zachować szczególną ostrożność u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy

W celu ustalenia referencyjnej wartości wyjściowej, aktywność CK należy oznaczać przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z następującymi czynnikami ryzyka:¹¹

• Podeszły wiek (≥ 65 lat)
• Płeć żeńska
• Zaburzenia czynności nerek
• Oporna na leczenie lub nieleczona niedoczynność tarczycy
• Indywidualny lub rodzinny wywiad świadczący o dziedzicznych zaburzeniach ze strony układu mięśniowego
• Wcześniejsze toksyczne działanie statyn lub fibratów na mięśnie
• Uzależnienie od alkoholu

W powyższych przypadkach należy zawsze dokładnie rozważyć korzyści i ryzyko związane z leczeniem oraz monitorować stan pacjenta. Jeśli u pacjenta w przeszłości wystąpił szkodliwy wpływ statyn lub fibratów na mięśnie, leczenie należy rozpocząć bardzo ostrożnie. Nie należy rozpoczynać leczenia symwastatyną, jeśli aktywność CK znacznie przekracza górną granicę normy (ponad pięciokrotnie).¹²

Postępowanie podczas leczenia

W trakcie leczenia symwastatyną należy kierować się następującymi zasadami:¹³

• Jeśli wystąpią bóle mięśni, osłabienie lub kurcze mięśni, należy oznaczyć aktywność CK
• Przerwać podawanie symwastatyny, jeśli aktywność CK jest znacznie podwyższona (ponad pięciokrotnie powyżej górnej granicy normy)
• Rozważyć odstawienie leku nawet jeśli aktywność CK nie przekracza pięciokrotnie górnej granicy normy, ale objawy mięśniowe są nasilone i powodują codzienny dyskomfort
• W przypadku podejrzenia miopatii lek należy odstawić

Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami.¹⁴

Leczenie symwastatyną należy przerwać na kilka dni przed planowanym dużym zabiegiem chirurgicznym lub gdy konieczne jest podjęcie leczenia internistycznego lub chirurgicznego.¹⁵

Interakcje lekowe zwiększające ryzyko miopatii i rabdomiolizy

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy znacznie wzrasta podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny z następującymi lekami:¹⁶

• Silne inhibitory CYP3A4: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir), boceprewir, telaprewir, nefazodon, produkty lecznicze zawierające kobicystat
• Inne leki: gemfibrozyl, cyklosporyna, danazol

Stosowanie powyższych leków jednocześnie z symwastatyną jest przeciwwskazane.¹⁷

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy wzrasta również podczas jednoczesnego stosowania następujących leków:¹⁸

• Amiodaron
• Amlodypina
• Werapamil
• Diltiazem

Należy unikać jednoczesnego stosowania symwastatyny w dawkach większych niż 20 mg na dobę z powyższymi lekami.¹⁹

U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną ryzyko miopatii może zwiększyć się podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny z lomitapidem. Należy unikać jednoczesnego stosowania symwastatyny w dawkach przewyższających 40 mg na dobę z lomitapidem u tych pacjentów.²⁰

Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może zwiększyć się podczas jednoczesnego podawania kwasu fusydowego ze statynami. Symwastatyny nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo lub w ciągu 7 dni po zakończeniu leczenia kwasem fusydowym. Odnotowano przypadki rabdomiolizy (także śmiertelne) wśród pacjentów leczonych takim skojarzeniem.²¹

Symwastatyna jest substratem transportera pompy lekowej – białka warunkującego oporność w raku piersi (BCRP). Jednoczesne podawanie produktów leczniczych będących inhibitorami BCRP (np. elbaswiru lub grazoprewiru) może prowadzić do zwiększenia stężenia symwastatyny w osoczu oraz do zwiększenia ryzyka miopatii. U pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze zawierające elbaswir lub grazoprewir, dawka produktu leczniczego Vastan nie powinna przekraczać 20 mg na dobę.²²

Rzadko obserwowano przypadki miopatii/rabdomiolizy związane z przyjmowaniem inhibitorów reduktazy HMG-CoA jednocześnie z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (>1 g/dobę). Nie zaleca się jednoczesnego podawania symwastatyny z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę) pacjentom pochodzenia azjatyckiego, ponieważ częstość występowania miopatii jest wyższa u osób pochodzących z Chin niż u pacjentów innych narodowości.^{Wpływ na wątrobę}

Podczas badań klinicznych, u kilku dorosłych pacjentów leczonych symwastatyną doszło do utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (ponad trzykrotnie powyżej górnej granicy normy). Po odstawieniu symwastatyny, aktywność aminotransferaz u tych pacjentów zwykle wracała powoli do wartości sprzed leczenia.²⁴

Zaleca się wykonywanie badań oceniających czynność wątroby u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego a następnie, gdy będzie to wskazane klinicznie. U pacjentów, u których wymagane jest stosowanie symwastatyny w dawce 80 mg, zaleca się przeprowadzenie dodatkowych badań:²⁵

• Test przed zmianą dawkowania
• Badanie 3 miesiące po zmianie dawkowania na 80 mg
• Następnie co pewien czas (np. co pół roku) w pierwszym roku leczenia

Należy zwrócić szczególną uwagę na pacjentów, u których stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz. U tych pacjentów należy niezwłocznie powtórzyć badania, a następnie przeprowadzać je częściej. Jeśli następuje dalsze zwiększanie aktywności aminotransferaz, zwłaszcza do wartości trzykrotnie większych od górnej granicy normy i utrzymuje się, produkt leczniczy należy odstawić.²⁶

Należy pamiętać, że aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) może wywodzić się z tkanki mięśniowej, zatem wzrost aktywności AlAT wraz ze wzrostem aktywności CK może wskazywać na miopatię.²⁷

W okresie porejestracyjnym zgłaszano rzadkie przypadki niewydolności wątroby bez skutku śmiertelnego i zakończone zgonem, u pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę. Jeżeli podczas leczenia produktem leczniczym Vastan wystąpi ciężkie uszkodzenie wątroby dające objawy kliniczne i (lub) hiperbilirubinemia lub żółtaczka, należy niezwłocznie przerwać leczenie. Jeżeli nie można zidentyfikować innej przyczyny zaburzeń, nie należy wznawiać leczenia.²⁸

Produkt leczniczy Vastan należy stosować ostrożnie u osób pijących znaczne ilości alkoholu.²⁹

Cukrzyca

Istnieją dane wskazujące, że statyny są lekami podnoszącymi stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów, u których istnieje wysokie ryzyko wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą one wywołać hiperglikemię na poziomie wymagającym zastosowania leczenia przeciwcukrzycowego. To ryzyko jest jednak równoważone przez zdolność statyn do zmniejszenia ryzyka chorób naczyniowych, nie powinno ono zatem być powodem przerwania terapii statynami.³⁰

U pacjentów z grupy ryzyka (poziom glukozy na czczo 5,6-6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², podwyższony poziom triglicerydów, nadciśnienie tętnicze) należy prowadzić obserwację kliniczną i monitorować parametry biochemiczne zgodnie z lokalnymi wytycznymi.^{Śródmiąższowa choroba płuc}

Pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc zgłaszano podczas stosowania niektórych statyn, szczególnie podczas długotrwałej terapii. Objawy mogą obejmować duszność, suchy kaszel oraz pogorszenie stanu ogólnego (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała oraz gorączka). Jeśli istnieje podejrzenie, że rozwinęła się u pacjenta śródmiąższowa choroba płuc, należy zakończyć leczenie statyną.³²

Miastenia

W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenię de novo lub nasilają już występującą miastenię lub miastenię oczną. Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie produktu Vastan. Odnotowano nawroty choroby po podaniu (ponownym podaniu) tej samej lub innej statyny.³³

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania symwastatyny u pacjentów w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniano w kontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem chłopców w fazie II i powyżej wg skali Tannera oraz dziewcząt, u których minął co najmniej jeden rok od pierwszej miesiączki. Profil działań niepożądanych u pacjentów leczonych symwastatyną był na ogół podobny do profilu u pacjentów, którym podawano placebo.³⁴

Dawek większych niż 40 mg nie badano w tej populacji. W tym ograniczonym, kontrolowanym badaniu nie stwierdzono wykrywalnego wpływu na wzrost lub dojrzewanie płciowe u chłopców i dziewcząt ani jakiegokolwiek wpływu na długość cyklu miesiączkowego u dziewcząt.³⁵

Dziewczęta należy poinformować o odpowiednich metodach zapobiegania ciąży podczas leczenia symwastatyną. U pacjentów w wieku < 18 lat nie przeprowadzono badań skuteczności ani bezpieczeństwa w odniesieniu do okresu leczenia > 48 tygodni i długotrwały wpływ produktu leczniczego na dojrzewanie fizyczne, umysłowe i płciowe jest nieznany.³⁷

Substancje pomocnicze

Vastan zawiera laktozę jednowodną i nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.³⁸