Właściwości farmakodynamiczne
Vardenafil Aristo 10 mg

Wprowadzenie do właściwości farmakodynamicznych

Wardenafil (substancja czynna produktu Vardenafil Aristo) jest przedstawicielem grupy farmakoterapeutycznej leków urologicznych stosowanych w zaburzeniach erekcji (kod ATC: G04BE09). Jest to silny i selektywny inhibitor fosfodiesterazy typu 5 (PDE5), który działa poprzez poprawę funkcji erekcyjnej u mężczyzn cierpiących na zaburzenia wzwodu.¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania wardenafilu opiera się na fizjologicznym procesie erekcji prącia, który jest złożonym procesem hemodynamicznym. Podczas pobudzenia seksualnego dochodzi do uwalniania tlenku azotu, który aktywuje enzym cyklazę guanylową. Skutkuje to zwiększeniem stężenia cyklicznego monofosforanu guanozyny (cGMP) w ciałach jamistych prącia. Podwyższone stężenie cGMP prowadzi do rozkurczu mięśni gładkich naczyń prącia, co umożliwia zwiększony napływ krwi i w konsekwencji erekcję.²

Stężenie cGMP w ciałach jamistych zależy od równowagi między jego syntezą przez cyklazę guanylową a degradacją przez hydrolizujące enzymy z grupy fosfodiesteraz (PDE). Wardenafil selektywnie hamuje PDE5, najważniejszą fosfodiesterazę w ciałach jamistych, co prowadzi do zwiększenia stężenia cGMP. Dzięki temu mechanizmowi, wardenafil znacząco wzmacnia działanie endogennego tlenku azotu w ciałach jamistych.³

Należy podkreślić, że wardenafil jest skuteczny wyłącznie w obecności pobudzenia seksualnego, które prowadzi do uwolnienia tlenku azotu. Wtedy dopiero hamowanie PDE5 przez wardenafil wywołuje wzrost stężenia cGMP, umożliwiając prawidłową erekcję.⁴

Selektywność wardenafilu

Badania in vitro wykazały wysoką selektywność wardenafilu w stosunku do PDE5 w porównaniu z innymi fosfodiesterazami. Wardenafil jest:

• >15-krotnie silniejszym inhibitorem PDE5 niż PDE6
• >130-krotnie silniejszym inhibitorem PDE5 niż PDE1
• >300-krotnie silniejszym inhibitorem PDE5 niż PDE11
• >1000-krotnie silniejszym inhibitorem PDE5 niż PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9 i PDE10

Ta wysoka selektywność ma istotne znaczenie kliniczne, ponieważ minimalizuje potencjalne działania niepożądane związane z hamowaniem innych izoenzymów PDE.^{15-krotnie silniej niż PDE6, >130-krotnie silniej niż PDE1, >300-krotnie silniej niż PDE11 i ponad 1000-krotnie silniej niż PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9 i PDE10).”>5}

Czas działania

Wardenafil charakteryzuje się szybkim początkiem działania. W badaniach pletyzmograficznych prącia (RigiScan) wykazano, że wardenafil w dawce 20 mg już po 15 minutach od podania powodował erekcję o sztywności wystarczającej do penetracji (60% sztywności w oznaczeniu RigiScan). Pełna odpowiedź na wardenafil była statystycznie istotna w porównaniu z placebo już po 25 minutach od zastosowania leku.⁶

Wpływ na układ krążenia

Wpływ na ciśnienie tętnicze

Wardenafil, podobnie jak inne inhibitory PDE5, wywiera łagodny i przemijający wpływ na ciśnienie tętnicze, co w większości przypadków nie ma znaczenia klinicznego. Badania wykazały, że średnie maksymalne obniżenie ciśnienia skurczowego w pozycji leżącej wynosiło 6,9 mmHg po zastosowaniu dawki 20 mg oraz 4,3 mmHg po dawce 40 mg wardenafilu w porównaniu z placebo. Efekt ten jest wynikiem rozkurczającego działania na naczynia krwionośne, spowodowanego prawdopodobnie zwiększeniem stężenia cGMP w komórkach mięśni gładkich naczyń.⁷

Wpływ na parametry elektrokardiograficzne

Stosowanie wardenafilu w dawkach pojedynczych lub wielokrotnych do 40 mg doustnie nie powodowało klinicznie istotnych zmian w parametrach elektrokardiograficznych u zdrowych mężczyzn ochotników.⁸

Wpływ na odstęp QT

Przeprowadzono szczegółowe badania oceniające wpływ wardenafilu na odstęp QT. W randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, z udziałem 59 zdrowych mężczyzn, porównywano wpływ wardenafilu (10 mg i 80 mg), syldenafilu (50 mg i 400 mg) oraz placebo na odstęp QT. Jako aktywną kontrolę zastosowano moksyfloksacynę (400 mg). Efekty mierzono w godzinę po podaniu, co odpowiada średniemu tmax dla wardenafilu.⁹

Wyniki badania wykazały:

• Dla wardenafilu w dawce 10 mg: zwiększenie QTcF o 8 ms (90% CI: 6-9) i QTci o 4 ms (90% CI: 3-6) w porównaniu do placebo
• Dla wardenafilu w dawce 80 mg: zwiększenie QTcF o 10 ms (90% CI: 8-11) i QTci o 6 ms (90% CI: 4-7) w porównaniu do placebo

Przy tmax tylko średnia zmiana QTc dla wardenafilu w dawce 80 mg przekroczyła ustaloną dla badania granicę 10 ms (średnio 10 ms, 90% CI: 8-11). Przy zastosowaniu indywidualnych wzorów przeliczeniowych żadna z wartości nie przekroczyła tej granicy.¹⁰

W dodatkowym badaniu przeprowadzonym po wprowadzeniu produktu do obrotu, 44 zdrowym ochotnikom podawano jednocześnie 10 mg wardenafilu lub 50 mg syldenafilu z 400 mg gatyfloksacyny (lek o porównywalnym wpływie na odstęp QT). Stwierdzono zwiększenie QTc (Fridericia) o 4 ms w przypadku wardenafilu i o 5 ms w przypadku syldenafilu w porównaniu do podania każdego z tych leków osobno. Rzeczywiste znaczenie kliniczne tych zmian pozostaje nieznane.¹¹

Skuteczność kliniczna

Skala badanej populacji

Wardenafil został przebadany w obszernym programie badań klinicznych, obejmującym ponad 17 000 mężczyzn z zaburzeniami erekcji w wieku 18-89 lat, z których wielu cierpiało na choroby współistniejące. Ponad 2500 pacjentów stosowało wardenafil przez okres 6 miesięcy lub dłużej, a ponad 900 pacjentów było leczonych przez rok lub dłużej.¹²

Badania obejmowały zróżnicowane grupy pacjentów:

• Pacjenci w podeszłym wieku (22%)
• Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym (35%)
• Pacjenci z cukrzycą (29%)
• Pacjenci z chorobą niedokrwienną serca i innymi chorobami układu krążenia (7%)
• Pacjenci z przewlekłymi chorobami płuc (5%)
• Pacjenci z hiperlipidemią (22%)
• Pacjenci z depresją (5%)
• Pacjenci po radykalnej prostatektomii (9%)

Należy jednak zauważyć, że niektóre grupy pacjentów były niedostatecznie reprezentowane w badaniach klinicznych, w szczególności osoby w bardzo podeszłym wieku (>75 lat, 2,4%) oraz pacjenci z niektórymi chorobami układu krążenia.^{75 lat, 2,4%) oraz pacjenci z niektórymi chorobami układu krążenia (patrz punkt 4.3).”>13}

Nie przeprowadzono badań klinicznych w następujących grupach pacjentów:

• Pacjenci z chorobami ośrodkowego układu nerwowego (z wyjątkiem pacjentów z uszkodzonym rdzeniem kręgowym)
• Pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności nerek lub wątroby
• Pacjenci po zabiegach chirurgicznych w obrębie miednicy mniejszej (z wyjątkiem prostatektomii oszczędzającej unerwienie)
• Pacjenci po urazach miednicy lub radioterapii
• Pacjenci z obniżonym popędem seksualnym
• Pacjenci z anatomicznymi zniekształceniami prącia

¹⁴

Wyniki skuteczności w badaniach klinicznych

W badaniach klinicznych z zastosowaniem ustalonych dawek tabletek powlekanych wardenafilu, oceniano zdolność do penetracji (SEP2) oraz zdolność do utrzymania erekcji (SEP3) podczas 3-miesięcznej obserwacji. Wyniki były następujące:

Obserwowano wyraźną zależność efektu od dawki.¹⁵

Skuteczność w podgrupach pacjentów

Analiza wyników skuteczności wardenafilu w różnych podgrupach pacjentów wykazała zróżnicowany odsetek uzyskiwania satysfakcjonującej penetracji:

• W psychogennych zaburzeniach erekcji: 77-87%
• W zaburzeniach erekcji o podłożu mieszanym: 69-83%
• W zaburzeniach erekcji o podłożu organicznym: 64-75%
• U pacjentów w podeszłym wieku: 52-75%
• U pacjentów z chorobą niedokrwienną serca: 70-73%
• U pacjentów z hiperlipidemią: 62-73%
• U pacjentów z przewlekłymi chorobami płuc: 74-78%
• U pacjentów z depresją: 59-69%
• U pacjentów jednocześnie przyjmujących leki przeciwnadciśnieniowe: 62-73%

¹⁶

Skuteczność u pacjentów z cukrzycą

W badaniach klinicznych u pacjentów z cukrzycą wardenafil w dawkach 10 mg i 20 mg wykazywał znaczącą poprawę w porównaniu do placebo w zakresie:

• Jakości erekcji
• Zdolności do uzyskania erekcji
• Zdolności do utrzymania erekcji wystarczająco długo do odbycia satysfakcjonującego stosunku płciowego
• Sztywności członka

Współczynniki odpowiedzi po 3-miesięcznym leczeniu były następujące:

¹⁷

Skuteczność u pacjentów po prostatektomii

W badaniach klinicznych u pacjentów po prostatektomii wardenafil w dawkach 10 mg i 20 mg znacząco poprawiał w porównaniu z placebo:

• Jakość erekcji
• Zdolność do uzyskania erekcji
• Zdolność do utrzymania erekcji wystarczająco długo do odbycia satysfakcjonującego stosunku płciowego
• Sztywność członka

Współczynniki odpowiedzi po 3-miesięcznym leczeniu wynosiły:

¹⁸

Skuteczność u pacjentów z uszkodzeniem rdzenia kręgowego

W badaniu klinicznym u pacjentów z uszkodzeniem rdzenia kręgowego, wardenafil zastosowany w zmiennych dawkach znacząco poprawiał w porównaniu z placebo:

• Jakość erekcji
• Zdolność do uzyskania erekcji
• Zdolność do utrzymania erekcji wystarczająco długo do odbycia satysfakcjonującego stosunku płciowego
• Sztywność członka

U 53% pacjentów stosujących wardenafil wartość wskaźnika w domenie funkcji erekcyjnej IIEF powróciła do normy (>26), w porównaniu z 9% w grupie placebo. Współczynniki odpowiedzi po 3-miesięcznym leczeniu wynosiły:

Różnice te były znamienne zarówno klinicznie, jak i statystycznie (p<0,001).^{26) wynosiła 53% u pacjentów stosujących wardenafil w porównaniu z 9% w grupie placebo. Współczynniki odpowiedzi dotyczące uzyskiwania i utrzymywania erekcji po zakończeniu 3-miesięcznego leczenia wynosiły odpowiednio 76% i 59% u pacjentów stosujących wardenafil w porównaniu z 41% i 22% w grupie placebo oraz były znamienne klinicznie i statystycznie (p19}

Bezpieczeństwo długoterminowe

Wardenafil wykazał korzystny profil bezpieczeństwa i utrzymującą się skuteczność w badaniach długoterminowych, co potwierdza jego przydatność w długotrwałym leczeniu zaburzeń erekcji.²⁰

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków zwolniła z obowiązku przeprowadzania badań produktu leczniczego zawierającego wardenafil we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji. Oznacza to, że produkt Vardenafil Aristo nie jest przeznaczony do stosowania u pacjentów pediatrycznych.²¹