Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wardenafil, substancja czynna produktu leczniczego Vardenafil Aristo, wchodzi w liczne interakcje z innymi produktami leczniczymi. Interakcje te wynikają głównie z metabolizmu wardenafilu przez enzymy cytochromu P-450, przede wszystkim izoformę CYP3A4, przy udziale CYP3A5 i CYP2C. Z tego powodu inhibitory tych izoenzymów mogą istotnie wpływać na klirens wardenafilu i modyfikować jego farmakokinetykę.¹

Wpływ innych produktów leczniczych na wardenafil

Silne inhibitory CYP3A4

Jednoczesne podawanie wardenafilu z silnymi inhibitorami CYP3A4 prowadzi do znaczącego zwiększenia stężenia wardenafilu w osoczu, co może powodować nasilenie działań niepożądanych:

• Indynawir (inhibitor proteazy HIV, 800 mg trzy razy na dobę) – powoduje 16-krotne zwiększenie AUC wardenafilu i 7-krotne zwiększenie Cmax wardenafilu przy dawce 10 mg wardenafilu.²
• Rytonawir (600 mg dwa razy na dobę) – prowadzi do 13-krotnego zwiększenia Cmax wardenafilu oraz 49-krotnego zwiększenia AUC0-24 przy dawce 5 mg wardenafilu. Rytonawir, będący bardzo silnym inhibitorem CYP3A4 i CYP2C9, znamiennie wydłuża okres półtrwania wardenafilu do 25,7 godziny.³
• Ketokonazol (200 mg) – powoduje 10-krotne zwiększenie AUC wardenafilu i 4-krotne zwiększenie Cmax przy dawce 5 mg wardenafilu.⁴
• Itrakonazol – mimo braku specyficznych badań, przewiduje się efekt porównywalny do ketokonazolu.⁵

Jednoczesne stosowanie wardenafilu z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak itrakonazol i ketokonazol (podawanymi doustnie), należy unikać. Takie połączenie jest przeciwwskazane u mężczyzn powyżej 75 lat.⁶

Umiarkowane inhibitory CYP3A4

Umiarkowane inhibitory CYP3A4 również wywierają wpływ na farmakokinetykę wardenafilu, choć mniej nasilony:

• Erytromycyna (500 mg trzy razy na dobę) – powoduje 4-krotne zwiększenie AUC i 3-krotne zwiększenie Cmax wardenafilu przy dawce 5 mg.⁷
• Klarytromycyna – przewiduje się podobny efekt do erytromycyny, mimo braku specyficznych badań.⁸

W przypadku jednoczesnego stosowania wardenafilu z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (erytromycyna, klarytromycyna) może być konieczne dostosowanie dawki wardenafilu.⁹

Inne interakcje farmakologiczne

Poniższe substancje nie wykazały znaczącego wpływu na farmakokinetykę wardenafilu:

• Cymetydyna (400 mg, 2 razy na dobę) – niespecyficzny inhibitor cytochromu P-450, nie wpływa na AUC i Cmax wardenafilu przy dawce 20 mg.¹⁰
• Sok grejpfrutowy – słaby inhibitor CYP3A4 w ścianie jelit, może powodować niewielkie zwiększenie stężenia wardenafilu w osoczu.¹¹
• Ranitydyna (150 mg dwa razy na dobę), digoksyna, warfaryna, glibenklamid, alkohol (przy średnim maksymalnym stężeniu 73 mg/dl) oraz leki zobojętniające kwas solny (wodorotlenek magnezu/wodorotlenek glinu) – nie wykazano istotnych interakcji z wardenafilem przy dawce 20 mg.¹²

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała również brak wpływu na farmakokinetykę wardenafilu następujących leków: kwas acetylosalicylowy, inhibitory konwertazy angiotensyny, leki α-adrenolityczne, słabe inhibitory CYP3A4, leki moczopędne oraz leki przeciwcukrzycowe (pochodne sulfonylomocznika i metformina).¹³

Wpływ wardenafilu na inne produkty lecznicze

Brak jest danych o interakcjach między wardenafilem a niespecyficznymi inhibitorami fosfodiesterazy, takimi jak teofilina czy dipirydamol.¹⁴

Nitraty i donory tlenku azotu

Szczególnie istotne są interakcje wardenafilu z nitratami (azotanami):

• Badania u zdrowych mężczyzn w średnim wieku wykazały, że wardenafil (20 mg) nasilał działanie obniżające ciśnienie tętnicze krwi wywołane przez nitroglicerynę (0,4 mg), podaną podjęzykowo w 1 i 4 godziny po zastosowaniu wardenafilu.¹⁵
• Nie zaobserwowano takiego wpływu, gdy nitroglicerynę podawano 24 godziny po przyjęciu wardenafilu (20 mg).¹⁶

Ze względu na możliwość nasilania hipotensyjnego działania azotanów (nitratów) przez wardenafil, jednoczesne stosowanie tych leków jest przeciwwskazane.¹⁷

Nikorandyl, będący połączeniem aktywatora kanału potasowego i azotanu, również może powodować poważne interakcje z wardenafilem ze względu na zawartość azotanu.¹⁸

Leki α-adrenolityczne

Leki blokujące receptory α-adrenergiczne w monoterapii mogą powodować znaczące zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi, szczególnie niedociśnienie ortostatyczne i omdlenia. Interakcje wardenafilu z tymi lekami były przedmiotem szczegółowych badań:

• U osób otrzymujących terazosynę częściej obserwowano wystąpienie niedociśnienia tętniczego przy jednoczesnym podawaniu z wardenafilem, w porównaniu do sytuacji, gdy zachowano sześciogodzinny odstęp między dawkami.¹⁹
• Przy jednoczesnym stosowaniu wardenafilu (tabletki 5 mg) z tamsulozyną, nie obserwowano objawowego obniżenia ciśnienia tętniczego, jednak u 3 z 21 osób wystąpiło przemijające obniżenie ciśnienia skurczowego poniżej 85 mmHg w pozycji stojącej.²⁰
• U 1 z 21 pacjentów wystąpiło objawowe niedociśnienie ortostatyczne przy jednoczesnym podawaniu wardenafilu (tabletki 5 mg) i terazosyny (5 mg lub 10 mg). Nie zaobserwowano niedociśnienia, gdy zachowano 6-godzinny odstęp między lekami.²¹
• Przy jednoczesnym stosowaniu wardenafilu (tabletki 5 mg lub 10 mg) z alfuzosyną, nie obserwowano objawowego obniżenia ciśnienia tętniczego krwi w porównaniu z placebo.²²

Jednoczesne stosowanie wardenafilu i leków blokujących receptory α-adrenergiczne można rozpocząć tylko wtedy, gdy pacjent ma już ustalone leczenie lekami α-adrenolitycznymi. W takiej sytuacji leczenie wardenafilem należy rozpocząć od najmniejszej zalecanej dawki początkowej 5 mg. Vardenafil Aristo można zastosować w dowolnym momencie podczas leczenia tamsulozyną lub alfuzosyną, natomiast w przypadku innych leków α-adrenolitycznych należy zachować odpowiedni odstęp czasowy między podaniem obu leków.²³

Inne leki układu sercowo-naczyniowego

W przypadku jednoczesnego stosowania wardenafilu z innymi lekami wpływającymi na układ sercowo-naczyniowy zaobserwowano:

• Wardenafil (20 mg) nie wpływał na farmakokinetykę warfaryny (25 mg) ani digoksyny (0,375 mg).²⁴
• Jednoczesne stosowanie wardenafilu (20 mg) z nifedypiną o przedłużonym uwalnianiu (30 mg lub 60 mg) powodowało dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego w pozycji leżącej: skurczowego o 6 mmHg i rozkurczowego o 5 mmHg, z towarzyszącym zwiększeniem częstości rytmu serca o 4 uderzenia na minutę.²⁵
• Wardenafil (10 mg) nie nasilał wydłużenia czasu krwawienia wywołanego przez kwas acetylosalicylowy (81 mg dwa razy na dobę).²⁶

Riocyguat

Badania przedkliniczne wykazały nasilone działanie obniżające ciśnienie krwi przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów PDE5 i riocyguatu. W badaniach klinicznych potwierdzono nasilanie działania hipotensyjnego inhibitorów PDE5 przez riocyguat, bez wykazania korzystnego działania klinicznego takiego skojarzenia. Jednoczesne stosowanie riocyguatu i inhibitorów PDE5, w tym wardenafilu, jest przeciwwskazane.²⁷

Interakcje z alkoholem

Jednoczesne przyjmowanie wardenafilu (20 mg) i alkoholu etylowego (przy średnim maksymalnym stężeniu we krwi 73 mg/dl) nie powoduje nasilenia wpływu alkoholu na ciśnienie tętnicze i rytm serca. Co istotne, farmakokinetyka wardenafilu również nie ulega zmianie pod wpływem alkoholu.²⁸

Należy jednak pamiętać, że spożywanie alkoholu samo w sobie może powodować obniżenie ciśnienia tętniczego, a nadmierne spożycie może osłabiać erekcję. Dlatego, mimo braku bezpośrednich interakcji farmakologicznych, jednoczesne stosowanie wardenafilu i większych ilości alkoholu może potencjalnie prowadzić do problemów zdrowotnych wynikających z sumowania się efektów hipotensyjnych.