Właściwości farmakokinetyczne
Vardenafil Aristo 10 mg

Wprowadzenie do właściwości farmakokinetycznych leku Vardenafil Aristo

Vardenafil Aristo (10 mg, tabletki powlekane) zawiera jako substancję czynną wardenafil w postaci chlorowodorku trójwodnego. Właściwości farmakokinetyczne leku obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji substancji czynnej z organizmu. Warto zaznaczyć, że badania biorównoważności wykazały, iż wardenafil 10 mg w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej nie jest biorównoważny z produktem leczniczym wardenafil 10 mg w postaci tabletek powlekanych, dlatego te dwie postaci nie powinny być stosowane zamiennie.¹

Wchłanianie wardenafilu

Wardenafil w postaci tabletek powlekanych charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. U niektórych pacjentów maksymalne stężenie w osoczu może być osiągnięte już po 15 minutach od przyjęcia leku. Jednakże w 90% przypadków maksymalne stężenie leku w osoczu jest uzyskiwane w przedziale czasowym od 30 do 120 minut (mediana 60 minut) po podaniu na czczo. Średnia bezwzględna biodostępność wardenafilu po podaniu doustnym wynosi 15%.²

Proporcjonalność dawki

W zalecanym przedziale dawek (5-20 mg) AUC (pole pod krzywą stężenia leku we krwi w czasie) oraz Cmax (maksymalne stężenie leku w osoczu) wardenafilu zwiększają się niemal wprost proporcjonalnie do dawki. Oznacza to, że podwojenie dawki wardenafilu powoduje około dwukrotne zwiększenie jego stężenia we krwi oraz ekspozycji organizmu na lek.³

Wpływ pokarmu na wchłanianie wardenafilu

Jednoczesne przyjmowanie wardenafilu w postaci tabletek powlekanych z posiłkiem wysokotłuszczowym (zawierającym 57% tłuszczu) wpływa na farmakokinetykę leku poprzez:

• Zmniejszenie szybkości wchłaniania leku
• Zwiększenie mediany tmax (czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia) o 1 godzinę
• Zmniejszenie Cmax średnio o 20%

Wartość AUC wardenafilu pozostaje jednak niezmieniona, co oznacza, że całkowita ilość leku wchłoniętego do organizmu nie ulega zmianie.⁴

Natomiast po posiłku zawierającym 30% tłuszczu, parametry farmakokinetyczne wardenafilu pozostają niezmienione w porównaniu ze stosowaniem leku na czczo. W takiej sytuacji stopień i szybkość wchłaniania wardenafilu (tmax, Cmax i AUC) są identyczne jak przy podaniu na czczo.⁵

Dystrybucja wardenafilu w organizmie

Średnia objętość dystrybucji wardenafilu w stanie równowagi wynosi 208 l, co wskazuje na jego znaczące przenikanie do tkanek. Zarówno wardenafil, jak i jego główny metabolit w krążeniu (M1) w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza – około 95% obu związków występuje w formie związanej. Istotne jest to, że wiązanie z białkami osocza nie zależy od całkowitych stężeń tych substancji w osoczu.⁶

Przenikanie do nasienia

Pomiary stężeń wardenafilu w nasieniu zdrowych ochotników, wykonane 90 minut po przyjęciu leku, wykazały, że do nasienia pacjentów może przeniknąć nie więcej niż 0,00012% podanej dawki. Ta niewielka ilość sugeruje minimalną ekspozycję partnera podczas stosunku płciowego.⁷

Metabolizm wardenafilu

Wardenafil w postaci tabletek powlekanych jest metabolizowany głównie w wątrobie przez enzymy cytochromu P-450. W procesie metabolizmu uczestniczą przede wszystkim:

• Izoforma CYP3A4 – główny enzym metabolizujący wardenafil
• Izoforma CYP3A5 – o mniejszym znaczeniu
• Izoforma CYP2C – o mniejszym znaczeniu

Jeden z głównych metabolitów wardenafilu w układzie krążenia, oznaczany jako M1, powstaje w wyniku procesu deetylacji wardenafilu. Metabolit M1 podlega dalszym przemianom metabolicznym, a jego okres półtrwania wynosi około 4 godzin. Część M1 w układzie krążenia występuje w postaci glukuronidu.⁸

Aktywność metabolitu M1

Metabolit M1 wykazuje podobny do wardenafilu profil selektywności wobec fosfodiesteraz. Jego zdolność do hamowania PDE5 in vitro odpowiada około 28% zdolności wardenafilu, co przekłada się na około 7% udział metabolitu M1 w całkowitej skuteczności terapeutycznej leku.⁹

Eliminacja wardenafilu

Ogólnoustrojowy klirens wardenafilu wynosi 56 l/godz., co przekłada się na końcowy okres półtrwania wynoszący około 4-5 godzin. Po podaniu doustnym wardenafil jest wydalany z organizmu w postaci metabolitów przede wszystkim poprzez:

• Drogi pokarmowe – z kałem (około 91-95% podanej dawki)
• Drogi moczowe – z moczem (około 2-6% podanej dawki)

Ten profil eliminacji wskazuje na dominującą rolę wątroby w metabolizmie i wydalaniu wardenafilu.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U zdrowych ochotników w podeszłym wieku (65 lat i starszych) wątrobowy klirens wardenafilu jest zmniejszony w porównaniu do wartości uzyskiwanych u zdrowych młodszych ochotników (18-45 lat). Porównując parametry farmakokinetyczne u mężczyzn w podeszłym wieku przyjmujących wardenafil w postaci tabletek powlekanych z wartościami u młodszych mężczyzn, stwierdza się:

• Zwiększenie AUC średnio o 52%
• Zwiększenie Cmax średnio o 34%

Zmiany te należy uwzględnić podczas doboru odpowiedniej dawki u pacjentów w podeszłym wieku.¹¹

Zaburzenia czynności nerek

Farmakokinetyka wardenafilu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek różni się w zależności od stopnia upośledzenia funkcji nerek:

Istotną obserwacją jest brak statystycznie znaczącej zależności pomiędzy klirensem kreatyniny a ekspozycją na wardenafil (AUC i Cmax), co sugeruje niewielki wpływ funkcji nerek na farmakokinetykę leku. Należy jednak zauważyć, że nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych wardenafilu u pacjentów wymagających dializowania.¹²

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby klirens wardenafilu jest zmniejszony proporcjonalnie do stopnia upośledzenia funkcji wątroby według klasyfikacji Child-Pugh:

Widoczny jest wyraźny wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę wardenafilu, szczególnie przy umiarkowanym stopniu upośledzenia funkcji wątroby, gdzie obserwuje się znaczne zwiększenie ekspozycji na lek. Z uwagi na istotną rolę wątroby w metabolizmie wardenafilu, należy to uwzględnić przy doborze dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.¹³