Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Valtap HCT 320 mg + 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Valtap HCT

Ocena bezpieczeństwa produktu leczniczego Valtap HCT, zawierającego połączenie walsartanu z hydrochlorotiazydem, została przeprowadzona w kompleksowych badaniach przedklinicznych. Badania te dostarczyły istotnych informacji dotyczących potencjalnej toksyczności, wpływu na poszczególne narządy oraz bezpieczeństwa stosowania u ludzi.¹

Badania toksyczności przewlekłej

Badania toksyczności przewlekłej przeprowadzono na szczurach i marmozatach, podając im doustnie kombinację walsartanu i hydrochlorotiazydu przez okres do 6 miesięcy. Zmiany obserwowane w tych badaniach były najprawdopodobniej spowodowane głównie przez walsartan wchodzący w skład produktu.²

Wpływ na nerki

Głównym narządem docelowym, w którym objawiała się toksyczność, były nerki. Reakcja toksyczna była bardziej wyraźna u marmozet niż u szczurów. Stosowanie produktu złożonego powodowało uszkodzenia nerek charakteryzujące się:³

• Neuropatią z naciekami bazofilowymi w kanalikach nerkowych
• Zwiększeniem stężenia mocznika, kreatyniny i potasu w surowicy
• Zwiększeniem objętości moczu i stężenia elektrolitów w moczu

Efekty te obserwowano od dawki 30 mg/kg mc./dobę walsartanu w skojarzeniu z 9 mg/kg mc./dobę hydrochlorotiazydu u szczurów oraz 10 + 3 mg/kg mc. na dobę u marmozet. Zmiany w nerkach były prawdopodobnie wynikiem zmian hemodynamicznych.⁴

W przeliczeniu na dawki stosowane u ludzi (MRHD – Maximum Recommended Human Dose), dawki powodujące zmiany w nerkach u szczurów stanowiły:

• 0,9-krotność maksymalnej dawki walsartanu
• 3,5-krotność maksymalnej dawki hydrochlorotiazydu

Natomiast u marmozet odpowiadały:

• 0,3-krotności maksymalnej dawki walsartanu
• 1,2-krotności maksymalnej dawki hydrochlorotiazydu

zalecanej u ludzi w przeliczeniu na mg/m² pc. (przy założeniu stosowania doustnej dawki 320 mg/dobę walsartanu w skojarzeniu z 25 mg/dobę hydrochlorotiazydu u pacjenta ważącego 60 kg).⁵

Wpływ na parametry hematologiczne

Duże dawki skojarzone walsartanu z hydrochlorotiazydem zmniejszały parametry czerwonokrwinkowe, w tym:⁶

• Liczbę erytrocytów
• Poziom hemoglobiny
• Wartość hematokrytu

Efekty te obserwowano od dawki 100 + 31 mg/kg mc. na dobę u szczurów oraz 30 + 9 mg/kg mc. na dobę u marmozet. W przeliczeniu na dawki stosowane u ludzi (MRHD), dawki te u szczurów stanowiły:

• 3,0-krotność maksymalnej dawki walsartanu
• 12-krotność maksymalnej dawki hydrochlorotiazydu

Natomiast u marmozet odpowiadały:

• 0,9-krotności maksymalnej dawki walsartanu
• 3,5-krotności maksymalnej dawki hydrochlorotiazydu

zalecanej u ludzi w przeliczeniu na mg/m² pc.⁷

Wpływ na przewód pokarmowy

U marmozet obserwowano uszkodzenia błony śluzowej żołądka od dawki 30 + 9 mg/kg mc. na dobę kombinacji walsartanu z hydrochlorotiazydem.⁸

Zmiany w układzie naczyniowym

Skojarzenie walsartanu z hydrochlorotiazydem prowadziło również do przerostu tętniczek doprowadzających w nerkach przy dawce 600 + 188 mg/kg mc. na dobę u szczurów i od dawki 30 + 9 mg/kg mc. na dobę u marmozet. W przeliczeniu na dawki stosowane u ludzi (MRHD), dawki te u marmozet stanowiły:⁹

• 0,9-krotność maksymalnej dawki walsartanu
• 3,5-krotność maksymalnej dawki hydrochlorotiazydu

Natomiast u szczurów odpowiadały:

• 18-krotności maksymalnej dawki walsartanu
• 73-krotności maksymalnej dawki hydrochlorotiazydu

zalecanej u ludzi w przeliczeniu na mg/m² pc.¹⁰

Obserwowane wyżej działania wydają się wynikać z farmakologicznych właściwości dużych dawek walsartanu. Mechanizm obejmuje blokowanie wywoływanego przez angiotensynę II hamowania uwalniania reniny, z pobudzaniem komórek wytwarzających reninę. Podobne efekty występują również po podaniu inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE). Co istotne, dane te nie mają jednak znaczenia dla zastosowania walsartanu w dawkach terapeutycznych u ludzi.¹¹

Potencjał mutagenny, klastogenny i rakotwórczy

Połączenie walsartanu z hydrochlorotiazydem nie było bezpośrednio badane pod kątem działania mutagennego, klastogennego lub rakotwórczego, ponieważ nie stwierdzono dowodów na występowanie interakcji pomiędzy tymi dwiema substancjami. Jednak badania takie były prowadzone oddzielnie dla walsartanu i hydrochlorotiazydu. Wyniki tych badań nie wykazały dowodów na mutagenne, klastogenne lub rakotwórcze działanie żadnej z tych substancji.¹²

Wpływ na rozród i rozwój płodowy

W badaniach na szczurach wykazano, że toksyczne dawki walsartanu (600 mg/kg mc. na dobę) podawane matkom w trakcie ostatnich dni ciąży i karmienia piersią prowadziły do niekorzystnych efektów u potomstwa, takich jak:¹³

• Zmniejszenie wskaźnika przeżywalności
• Mniejszy przyrost masy ciała
• Opóźnienie rozwoju (oddzielanie małżowiny usznej i otwór w kanale słuchowym)

Dawka 600 mg/kg mc. na dobę u szczurów jest około 18-krotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki walsartanu u ludzi wyrażonej w mg/m² pc. (przy założeniu doustnej dawki 320 mg na dobę i pacjenta o masie ciała 60 kg).¹⁴

Podobne wyniki obserwowano po podaniu połączenia walsartanu z hydrochlorotiazydem szczurom i królikom. W badaniach rozwoju zarodka i płodu (segment II) z zastosowaniem połączenia walsartanu z hydrochlorotiazydem u szczurów i królików nie stwierdzono dowodów na teratogenne działanie leku. Obserwowano jednak działanie toksyczne na płód po podaniu dawek toksycznych dla matki.¹⁵