Właściwości farmakodynamiczne leku Valtap HCT

Valtap HCT należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej połączenia antagonistów angiotensyny II z lekami moczopędnymi, a konkretnie walsartan w połączeniu z lekami moczopędnymi (kod ATC: C09DA03). Dostępny jest w dwóch dawkach: 320 mg + 12,5 mg oraz 320 mg + 25 mg, w postaci tabletek powlekanych.¹

Skuteczność kliniczna w kontroli ciśnienia tętniczego

Skuteczność produktu Valtap HCT została potwierdzona w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów, u których monoterapia walsartanem w dawce 320 mg nie przyniosła wystarczającej odpowiedzi. W badaniu z podwójnie ślepą próbą wykazano, że skojarzenie walsartanu z hydrochlorotiazydem powoduje istotnie większe obniżenie ciśnienia tętniczego niż monoterapia. Średnie obniżenie skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwi wyniosło 15,4/10,4 mmHg dla dawki 320+25 mg oraz 13,6/9,7 mmHg dla dawki 320+12,5 mg, w porównaniu z 6,1/5,8 mmHg przy stosowaniu samego walsartanu w dawce 320 mg.²

Różnica w obniżeniu skurczowego ciśnienia krwi pomiędzy dawkami 320+25 mg oraz 320+12,5 mg osiągnęła znaczenie statystyczne, co potwierdza korzyści wynikające z zastosowania wyższej dawki hydrochlorotiazydu u wybranych pacjentów. Ponadto odsetek pacjentów odpowiadających na leczenie (definiowany jako rozkurczowe ciśnienie krwi <90 mmHg lub obniżenie o ≥10 mmHg) był znacząco wyższy w grupach otrzymujących terapię skojarzoną: 75% dla dawki 320+25 mg i 69% dla dawki 320+12,5 mg, w porównaniu z 53% w grupie monoterapii walsartanem w dawce 320 mg.³

W innym randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, porównującym różne dawki terapii skojarzonej i monoterapii, zaobserwowano jeszcze wyraźniejsze efekty przeciwnadciśnieniowe. Średnie obniżenie skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwi wyniosło 21,7/15,0 mmHg dla dawki 320+12,5 mg oraz 24,7/16,6 mmHg dla dawki 320+25 mg w porównaniu z placebo (7,0/5,9 mmHg) oraz odpowiednimi monoterapiami: hydrochlorotiazydem w dawce 12,5 mg (11,1/9,0 mmHg), hydrochlorotiazydem w dawce 25 mg (14,5/10,8 mmHg) oraz walsartanem w dawce 320 mg (13,7/11,3 mmHg).⁴

Odpowiedź na leczenie (rozkurczowe ciśnienie krwi <90 mmHg lub zmniejszenie o ≥10 mmHg) wystąpiła u znacząco większego odsetka pacjentów leczonych terapią skojarzoną: 85% dla dawki 320+25 mg i 83% dla dawki 320+12,5 mg w porównaniu z placebo (45%) i monoterapiami: hydrochlorotiazydem 12,5 mg (60%), hydrochlorotiazydem 25 mg (66%) oraz walsartanem 320 mg (69%).⁵

Wpływ na gospodarkę elektrolitową

W badaniach klinicznych zaobserwowano zależne od dawki zmniejszenie stężenia potasu w surowicy przy stosowaniu Valtap HCT. Efekt ten występował częściej u pacjentów przyjmujących 25 mg hydrochlorotiazydu niż u pacjentów leczonych dawką 12,5 mg. Istotne jest jednak to, że oszczędzające potas działanie walsartanu częściowo równoważyło hipokaliemiczne działanie hydrochlorotiazydu.⁶

Wpływ na śmiertelność i chorobowość

Wpływ leczenia skojarzonego walsartanem i hydrochlorotiazydem na śmiertelność i zachorowalność z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego nie został jeszcze w pełni określony. Dane epidemiologiczne wskazują jednak, że długotrwałe leczenie hydrochlorotiazydem przyczynia się do zmniejszenia ryzyka wystąpienia chorób i zgonu z powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego.⁷

Właściwości poszczególnych składników leku

Walsartan – mechanizm działania

Walsartan jest aktywnym i specyficznym antagonistą receptora angiotensyny II (Ang II), działającym po podaniu doustnym. Wykazuje on wybiórczą aktywność wobec podtypu receptora AT1, który odpowiada za znane działania angiotensyny II. Zwiększone stężenie angiotensyny II w osoczu po zablokowaniu receptora AT1 może stymulować niezablokowany receptor AT2, który prawdopodobnie działa antagonistycznie w stosunku do receptora AT1.⁸

Walsartan charakteryzuje się brakiem aktywności agonistycznej wobec receptora AT1 oraz znacznie większym (około 20 000 razy) powinowactwem do receptora AT1 niż do receptora AT2. Nie wykazano również wiązania walsartanu z innymi receptorami hormonalnymi lub kanałami jonowymi istotnymi w regulacji układu krążenia.⁹

Istotną cechą walsartanu jest brak hamowania konwertazy angiotensyny (ACE, znanej również jako kininaza II), która przekształca angiotensynę I w angiotensynę II i powoduje rozpad bradykininy. Dzięki temu nie występuje nasilenie działania bradykininy czy substancji P, co przekłada się na niższe prawdopodobieństwo wystąpienia kaszlu, typowego działania niepożądanego inhibitorów ACE.¹⁰

Badania kliniczne porównujące walsartan z inhibitorami ACE wykazały znacząco mniejszą częstość występowania suchego kaszlu u pacjentów leczonych walsartanem (2,6%) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi inhibitory ACE (7,9%). W badaniu z udziałem pacjentów z kaszlem w wywiadzie podczas stosowania inhibitorów ACE, kaszel występował u 19,5% osób leczonych walsartanem i 19,0% przyjmujących tiazydowe leki moczopędne, w porównaniu z 68,5% pacjentów leczonych inhibitorami ACE.¹¹

Walsartan – działanie przeciwnadciśnieniowe

Po podaniu walsartanu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym następuje obniżenie ciśnienia tętniczego bez wpływu na częstość tętna. U większości pacjentów po zastosowaniu pojedynczej dawki doustnej efekt przeciwnadciśnieniowy pojawia się w ciągu 2 godzin, a maksymalne obniżenie ciśnienia osiągane jest w ciągu 4-6 godzin. Działanie utrzymuje się przez 24 godziny od przyjęcia dawki.¹²

Podczas długotrwałego leczenia maksymalny efekt obniżenia ciśnienia przy zastosowaniu którejkolwiek z dawek osiągany jest zazwyczaj w ciągu 2-4 tygodni i utrzymuje się w trakcie długotrwałej terapii. Połączenie z hydrochlorotiazydem znacząco zwiększa działanie przeciwnadciśnieniowe leku. Istotne jest również, że nagłe odstawienie walsartanu nie wiąże się z tzw. nadciśnieniem z odbicia ani innymi niepożądanymi zdarzeniami klinicznymi.¹³

Walsartan – działanie nefroprotekcyjne

Walsartan wykazuje korzystne działanie nefroprotekcyjne u pacjentów z cukrzycą typu 2. W badaniu MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) oceniono wpływ walsartanu (80-160 mg/dobę) w porównaniu z amlodypiną (5-10 mg/dobę) na zmniejszenie wydalania albumin z moczem (UAE) u 332 pacjentów z cukrzycą typu 2, mikroalbuminurią i prawidłowym lub wysokim ciśnieniem tętniczym.¹⁴

Po 24 tygodniach terapii walsartanem stwierdzono znaczące zmniejszenie UAE o 42% (-24,2 μg/min; 95% przedział ufności: -40,4 do -19,1), podczas gdy w grupie leczonej amlodypiną zmniejszenie wyniosło tylko około 3% (-1,7 μg/min; 95% przedział ufności: -5,6 do 14,9), pomimo podobnego stopnia obniżenia ciśnienia tętniczego w obu grupach.¹⁵

W badaniu DROP (Diovan Reduction of Proteinuria) oceniono skuteczność walsartanu w zmniejszaniu UAE u 391 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą typu 2, albuminurią (średnia = 102 μg/min; 20-700 μg/min) i zachowaną czynnością nerek. Pacjentów przydzielono losowo do trzech grup dawkowania walsartanu (160, 320 i 640 mg/dobę) i leczono przez 30 tygodni.¹⁶

Celem badania DROP było ustalenie optymalnej dawki walsartanu w kontekście zmniejszania albuminurii. Po 30 tygodniach zaobserwowano istotne zmniejszenie UAE w stosunku do wartości wyjściowych: o 36% w grupie otrzymującej 160 mg walsartanu (95% przedział ufności: 22% do 47%) i o 44% w grupie 320 mg (95% przedział ufności: 31% do 54%). Stwierdzono, że dawki 160-320 mg walsartanu skutecznie zmniejszają albuminurię u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2.¹⁷

Przeciwwskazania dla terapii skojarzonej inhibitorami ACE i antagonistami receptora angiotensyny II

Badania kliniczne ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) dostarczyły istotnych danych dotyczących jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.¹⁸

Badanie ONTARGET przeprowadzono z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych lub cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządowymi. Badanie VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową. Oba badania wykazały brak istotnych korzyści w zakresie parametrów nerkowych i/lub wyników sercowo-naczyniowych, przy jednoczesnym zwiększeniu ryzyka hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią.¹⁹

Ze względu na podobieństwa mechanizmów farmakodynamicznych, wyniki te mają znaczenie również dla innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. Dlatego u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.²⁰

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zaprojektowano w celu oceny korzyści z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie przerwano przedwcześnie ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych, w tym zgonów sercowo-naczyniowych, udarów mózgu, hiperkaliemii, niedociśnienia i niewydolności nerek w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu z grupą placebo.²¹

Hydrochlorotiazyd – mechanizm działania

Tiazydowe leki moczopędne działają przede wszystkim w dystalnych nerkowych kanalikach krętych. W korze nerki znajduje się receptor o dużym powinowactwie, stanowiący główne miejsce wiązania dla moczopędnego działania tiazydów i hamowania transportu NaCl w dystalnych nerkowych kanalikach krętych.²²

Mechanizm działania obejmuje hamowanie transportu błonowego Na+ i Cl-, prawdopodobnie poprzez konkurencję o miejsca Cl-, wpływając na proces wchłaniania zwrotnego elektrolitów. Skutkiem tego jest:²³

• Działanie bezpośrednie – zwiększenie wydalania sodu i chlorków w przybliżeniu w równym stopniu
• Działanie pośrednie – efekt moczopędny zmniejszający objętość osocza, co prowadzi do zwiększenia aktywności reninowej osocza, zwiększenia wydzielania aldosteronu, zwiększenia wydalania potasu z moczem i zmniejszenia stężenia potasu w surowicy

Ponieważ angiotensyna II pośredniczy w układzie renina-aldosteron, jednoczesne podawanie walsartanu powoduje, że zmniejszenie stężenia potasu w surowicy jest mniej wyraźne niż podczas monoterapii hydrochlorotiazydem.²⁴

Hydrochlorotiazyd – ryzyko nowotworów skóry

Dane z badań epidemiologicznych wskazują na związek między łączną dawką hydrochlorotiazydu a zwiększonym ryzykiem nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC), w tym raka podstawnokomórkowego (BCC) i płaskonabłonkowego (SCC).²⁵

W badaniu obejmującym 71 533 przypadków BCC i 8 629 przypadków SCC, porównanych odpowiednio z 1 430 833 i 172 462 osobami z grupy kontrolnej, wykazano zależność między dawką a odpowiedzią:²⁶

• Dla BCC: skorygowany współczynnik ryzyka OR wyniósł 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) przy dużym stopniu narażenia na HCTZ (łączna dawka ≥50 000 mg)
• Dla SCC: skorygowany współczynnik ryzyka OR wyniósł 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) przy dużym stopniu narażenia na HCTZ (łączna dawka ≥50 000 mg)

W innym badaniu wykazano możliwy związek między narażeniem na hydrochlorotiazyd a występowaniem nowotworów złośliwych warg (SCC). Badanie objęło 633 przypadki nowotworów złośliwych warg i 63 067 osób z grupy kontrolnej. Zaobserwowano zależność między łączną dawką a odpowiedzią ze skorygowanym współczynnikiem ryzyka OR wynoszącym 2,1 (95% CI: 1,7-2,6), który wzrastał do 3,9 (3,0-4,9) przy dużym stopniu narażenia (~25 000 mg) i 7,7 (5,7-10,5) dla największych łącznych dawek (~100 000 mg).²⁷