Właściwości farmakokinetyczne leku Valsartan HCT Fair-Med

Produkt leczniczy Valsartan HCT Fair-Med, dostępny w pięciu wariantach dawkowania (80 mg + 12,5 mg, 160 mg + 12,5 mg, 160 mg + 25 mg, 320 mg + 12,5 mg oraz 320 mg + 25 mg), zawiera dwie substancje czynne: walsartan oraz hydrochlorotiazyd. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną obu składników oraz ich interakcje po podaniu łącznym.¹

Interakcje między składnikami preparatu

Podczas jednoczesnego podawania obu substancji czynnych zaobserwowano, że dostępność układowa hydrochlorotiazydu zmniejsza się o około 30%. Natomiast właściwości farmakokinetyczne walsartanu nie ulegają istotnym zmianom. Pomimo tej interakcji, efekt terapeutyczny preparatu złożonego jest zachowany, a nawet wzmocniony, ponieważ badania kliniczne wykazały wyraźniejsze działanie hipotensyjne podczas jednoczesnego stosowania obu substancji w porównaniu z podawaniem każdej z nich osobno lub placebo.²

Farmakokinetyka walsartanu

Wchłanianie

Po doustnym podaniu walsartanu, maksymalne stężenie substancji w surowicy osiągane jest w ciągu 2-4 godzin. Średnia bezwzględna biodostępność walsartanu jest stosunkowo niska i wynosi 23%. Obecność pokarmu wpływa na parametry farmakokinetyczne substancji, zmniejszając ekspozycję (mierzoną jako AUC) o około 40% oraz maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) o około 50%. Warto jednak zaznaczyć, że od około 8 godziny po podaniu, stężenie walsartanu w osoczu jest porównywalne zarówno u osób przyjmujących lek na czczo, jak i z posiłkiem. Pomimo zmniejszenia AUC, nie obserwuje się istotnego klinicznie osłabienia działania terapeutycznego, dlatego walsartan może być podawany niezależnie od posiłków.³

Dystrybucja

Objętość dystrybucji walsartanu w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi około 17 litrów, co wskazuje na ograniczone wiązanie substancji z tkankami. Walsartan charakteryzuje się jednak silnym wiązaniem z białkami osocza, sięgającym 94-97%, przede wszystkim z albuminami.⁴

Biotransformacja

Walsartan nie podlega intensywnej biotransformacji – jedynie około 20% podanej dawki jest wydalane w postaci metabolitów. W osoczu zidentyfikowano hydroksymetabolit walsartanu, który występuje w małych stężeniach (poniżej 10% całkowitego AUC dla walsartanu). Metabolit ten jest farmakologicznie nieaktywny.⁵

Eliminacja

Walsartan charakteryzuje się wielowykładniczą kinetyką eliminacji z okresem półtrwania w fazie szybkiej eliminacji (t½α) krótszym niż 1 godzina oraz okresem półtrwania w fazie wolnej eliminacji (t½ß) wynoszącym około 9 godzin. Substancja jest wydalana głównie z kałem (około 83% dawki) oraz moczem (około 13% dawki), przeważnie w postaci niezmienionej. Po dożylnym podaniu walsartanu, jego osoczowy klirens wynosi około 2 l/h, natomiast klirens nerkowy to 0,62 l/h (co stanowi około 30% całkowitego klirensu). Całkowity okres półtrwania walsartanu wynosi 6 godzin.⁶

Farmakokinetyka hydrochlorotiazydu

Wchłanianie

Hydrochlorotiazyd po podaniu doustnym wchłania się szybko, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (tmax) po około 2 godzinach. W zakresie dawek terapeutycznych obserwuje się liniową zależność między dawką a wartością AUC. Obecność pokarmu ma minimalny wpływ lub nie wpływa wcale na wchłanianie hydrochlorotiazydu, co nie ma istotnego znaczenia klinicznego. Bezwzględna biodostępność hydrochlorotiazydu po podaniu doustnym wynosi 70%.⁷

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji hydrochlorotiazydu wynosi 4-8 l/kg. Substancja wiąże się z białkami osocza w zakresie 40-70%, głównie z albuminami. Charakterystyczną cechą jest gromadzenie się hydrochlorotiazydu w erytrocytach, gdzie osiąga stężenie około trzykrotnie wyższe niż w osoczu.⁸

Eliminacja

Hydrochlorotiazyd jest wydalany głównie w postaci niezmienionej. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi od 6 do 15 godzin. Przy codziennym podawaniu leku nie obserwuje się zmian w kinetyce hydrochlorotiazydu, a kumulacja substancji jest minimalna. Ponad 95% wchłoniętej dawki hydrochlorotiazydu jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Klirens nerkowy hydrochlorotiazydu obejmuje dwa mechanizmy: bierną filtrację oraz aktywne wydzielanie do kanalików nerkowych.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

W przypadku pacjentów w podeszłym wieku zaobserwowano nieznacznie większe układowe narażenie na walsartan w porównaniu z młodszymi pacjentami, jednak różnica ta nie ma istotnego znaczenia klinicznego. Dostępne dane wskazują, że u pacjentów w podeszłym wieku, zarówno zdrowych, jak i z nadciśnieniem tętniczym, występuje zmniejszony układowy klirens hydrochlorotiazydu w porównaniu z młodymi zdrowymi ochotnikami.¹⁰

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z klirensem kreatyniny w zakresie 30-70 ml/min nie jest konieczna modyfikacja dawkowania produktu złożonego walsartanu i hydrochlorotiazydu. Brakuje danych dotyczących stosowania tego preparatu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) oraz u pacjentów dializowanych.¹¹

Ważną informacją jest fakt, że walsartan, ze względu na silne wiązanie z białkami osocza, nie może być usunięty za pomocą dializy, podczas gdy hydrochlorotiazyd można skutecznie usunąć tą drogą.¹²

Klirens nerkowy hydrochlorotiazydu obejmuje bierną filtrację oraz aktywne wydzielanie do kanalików nerkowych. Jako że hydrochlorotiazyd jest wydalany prawie wyłącznie przez nerki, czynność nerek ma istotny wpływ na jego farmakokinetykę.¹³

W przypadku zaburzeń czynności nerek obserwuje się charakterystyczne zmiany w farmakokinetyce hydrochlorotiazydu:

• U pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek – 3-krotne zwiększenie wartości AUC¹⁴
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek – 8-krotne zwiększenie wartości AUC¹⁵

Ze względu na znaczące zmiany farmakokinetyczne, hydrochlorotiazyd jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.¹⁶

Zaburzenia czynności wątroby

Badania farmakokinetyczne u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wykazały zwiększone narażenie na walsartan. U pacjentów z lekkimi (n=6) lub umiarkowanymi (n=5) zaburzeniami czynności wątroby, narażenie na walsartan było około 2-krotnie większe w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.¹⁷

Brak danych dotyczących stosowania walsartanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁸

W przeciwieństwie do walsartanu, choroby wątroby nie mają istotnego wpływu na farmakokinetykę hydrochlorotiazydu.¹⁹

Zestawienie parametrów farmakokinetycznych